Хотя диета с высоким содержанием клетчатки долгое время считалась полезной и полезной для предотвращения рака толстой кишки, исследователи Медицинского колледжа Джорджии обнаружили причину: грубые корма активируют рецептор, способный убивать рак.
Исследователи сообщают в апрельском выпуске журнала Cancer Research, что рецептор GPR109A активируется бутиратом, метаболитом, вырабатываемым бактериями, поедающими клетчатку, в толстой кишке. Рецептор наносит двойной удар по раку, посылая сигналы, запускающие гибель клеток или апоптоз, и блокируя белок, вызывающий воспаление, предшественник рака.
"Мы знаем, что рецептор заглушается при раке, но это не значит, что ген уходит," говорит доктор. Вадивель Ганапати, автор-корреспондент и заведующий кафедрой биохимии и молекулярной биологии Медицинской школы MCG.
Рак отключает рецептор, химически модифицируя свой ген с помощью процесса, называемого метилированием ДНК. Для рака типично отключение генов в соответствии с его назначением, поэтому ингибиторы метилирования ДНК уже изучаются при различных формах рака.
Но больным раком, вероятно, также нужно что-то, чтобы гарантировать активацию рецептора бутиратом, например, есть больше грубых кормов или, что более вероятно, получать мегадозы бутирата или соединения с аналогичными свойствами, доктор. Ганапати говорит.
Один из этих активаторов, ниацин, витамин B-комплекса, привел к его открытию взаимосвязи между бутиратом и GPR109A. Исследовательские группы GlaxoSmithKline и Гейдельбергского университета, Германия, в 2003 году показали, что клонированный GPR109A опосредует защитный сердечно-сосудистый эффект ниацина, но активируется только в том случае, если уровень ниацина в крови в 1000 раз превышал нормальный уровень. Это побудило немецкую исследовательскую группу искать альтернативные активаторы рецептора, что привело к идентификации бета-гидроксибутирата как естественного активатора рецептора. То же исследование показало, что бутират также может активировать рецептор, но с гораздо меньшей эффективностью. Это получил доктор. Ганапати думал о месте, где уровень бутирата уже был высоким – ободочной кишке – что привело к его открытию, что рецептор также находится на клетках толстой кишки.
Бутират играет и другую защитную роль при раке толстой кишки. В 2004 году исследователи MCG идентифицировали ген SLC5A8, который переносит бутират внутрь клеток, где он ингибирует фермент HDAC, который активируется при раке, вызывая неконтролируемый рост клеток, что является признаком болезни.
"Если вы заблокируете HDAC, вы можете убить раковые клетки," Доктор. Ганапати говорит.
Несколько синтетических ингибиторов HDAC изучаются для лечения различных видов рака в таких учреждениях, как Центр рака MCG. К сожалению, как и недавно обнаруженный рецептор GPR109A, рак также подавляет переносчик бутирата SLC5A8. В своем текущем исследовании исследователь обнаружил, что рецептор отключен у 15 из 18 пациентов с раком толстой кишки.
"Рак толстой кишки не хочет, чтобы бутират, продуцируемый бактериями, попадал внутрь, поэтому он заставляет переносчика молчать. Он также не хочет, чтобы бутират действовал на клетку извне, поэтому он заставляет рецептор замолчать," Доктор. Ганапати говорит. "Он не хочет иметь ничего общего с бутиратом."
Поскольку соединения, которые реактивируют рецептор, также реактивируют переносчик, поиск способа смягчить попытки рака заставить гены замолчать, создаст двустороннюю атаку против рака.
Сообщается, что мегадозы бутирата имеют неприятный вкус. Но доктор. Ганапати считает, что прием большого количества ниацина, который многие пациенты уже делают для снижения уровня холестерина, является хорошей заменой. Фактически, он хочет продолжить клинические испытания, которые сравнивают течение пациентов с раком толстой кишки, которые придерживаются диеты с высоким содержанием клетчатки или получают терапию бутиратом или ниацином, а также принимают ингибиторы метилирования ДНК, которые поддерживают GPR109A для бизнеса.
Он также хочет определить, верна ли его теория о том, что воспаление также подавляет рецептор. "Мы думаем, что активация рецепторов бутиратом подавляет воспаление, тем самым подавляя превращение воспаленных клеток в раковые." Если он прав, нацеливание на рецептор также может обеспечить новое лечение воспалительного заболевания кишечника.
Источник: Медицинский колледж Джорджии