Раковые клетки изменяют метаболические пути из-за онкогенов, которые способствуют росту опухоли. NRF2 (фактор 2, связанный с ядерным фактором эритроидного происхождения 2) работает как "главный ген" который включает стрессовую реакцию за счет увеличения количества антиоксидантов и генов, детоксифицирующих загрязнители, для защиты легких от различных загрязнителей воздуха, таких как выхлопные газы дизельного двигателя и сигаретный дым. Однако исследователи из школы общественного здравоохранения Блумберга Джонса Хопкинса и другие впервые обнаружили, что передача сигналов NRF2 также играет роль в росте опухолевых клеток, изменяя метаболические пути. Исследование опубликовано в июльском номере Journal of Clinical Investigation.
"Ранее мы сообщали, что клетки рака легких из-за мутации в ингибиторах NRF2 захватывают путь стрессовой реакции, вызывая химиорезистентность," сказал Шьям Бисвал, доктор философии, ведущий исследователь исследования и профессор кафедры гигиены окружающей среды Школы общественного здравоохранения Bloomberg. "В нашем последнем исследовании мы показываем, как путь NRF2 перепрограммирует метаболизм глюкозы, что приводит к увеличению производства энергии и пролиферации опухолевых клеток. Лучшее понимание этого процесса может привести к потенциальному лечению рака."
Исследование Джона Хопкинса продемонстрировало важную и ранее неизвестную роль фактора транскрипции NRF2 в регуляции клеточного метаболизма. В частности, NRF2 регулирует гены miR-1 и miR-206, чтобы "перепрограммировать" метаболизм глюкозы через PPP (пентозофосфатный путь) и цикл TCA (трикарбоновая кислота), а также синтез жирных кислот. Исследование показало, что эти ферментные пути, работая вместе по определенным схемам, стимулировали рост опухоли. Исследователи подтвердили свои выводы с помощью серии экспериментов и исследований in vitro с участием мышей.
"Хотя Nrf2 широко изучался как мишень для химиопрофилактики, недавняя работа нашей группы и других выдвинула на первый план идею разработки ингибиторов Nrf2 для подавления рака " сказал Анджу Сингх, доктор философии, ведущий автор исследования и научный сотрудник отдела наук об окружающей среде школы Bloomberg. Используя интегрированный анализ геномики и общесистемного анализа метаболических потоков на основе 13C, мы демонстрируем, что Nrf2 модулирует поток глюкозы через циклы PPP и TCA в раковых клетках. Бисвал заключает, что "Это исследование подтверждает идею о том, что нацеливание на Nrf2 с помощью низкомолекулярных ингибиторов приведет к голоданию раковых клеток, влияя на метаболические пути, а также уменьшая количество антиоксидантов и генов детоксикации, чтобы вмешаться в терапевтическую резистентность." Группа Бисвала работала с Национальным центром развития трансляционных наук при NIH над разработкой ингибиторов Nrf2 для лечения рака.