Подробное изображение экспериментального препарата, стимулирующего мозг, однажды может помочь исследователям адаптировать его для использования в клинических испытаниях на людях.
Подвергнутые стрессу клетки, которым вводили препарат, снова начали синтезировать белки – и, что примечательно, ISRIB улучшил обучение и память у мышей. В прошлом году исследователи обнаружили, что ISRIB также восстанавливает долговременную память у мышей с сотрясениями мозга.
Команда знала из предыдущих экспериментов, что ISRIB предотвращает реакцию клеток на стресс, стабилизируя белок под названием eIF2B, который обычно помогает включить производство белка.
В стрессированных клетках eIF2B заблокирован от активации другого белкового комплекса, который инициирует синтез белка. Но когда стрессированные клетки получают ISRIB, eIF2B остается активным, а клетки продолжают производить белки. Чтобы лучше понять, как ISRIB активирует и стабилизирует eIF2B, Уолтер и его коллеги хотели увидеть, как именно взаимодействуют молекула и белок.
Вместе с Адамом Фростом, структурным биологом и преподавателем HHMI в UCSF, исследователи использовали криоэлектронную микроскопию для получения подробной структуры ISRIB, связанной с восемью компонентами eIF2B. "Мы можем видеть с почти атомарным разрешением, где лекарство связывается с белком," Уолтер говорит. "Действительно удивительно видеть маленькую молекулу под микроскопом."
Исследователи увидели, что ISRIB в форме пропеллера находится глубоко внутри eIF2B и действует как молекулярный компонент, соединяющий два идентичных субкомплекса вместе. "Текущая идея заключается в том, что ISRIB, удерживающий комплекс eIF2B вместе, может быть достаточным для стабилизации белка и повышения его активности," Уолтер говорит.
UCSF передал лицензию ISRIB компании Calico, основанной Alphabet, материнской компанией Google, для исследования старения. Знание того, как ISRIB и его белковая мишень сочетаются друг с другом, может помочь исследователям адаптировать молекулу специально для клинических испытаний на людях для лечения нейродегенерации и черепно-мозговой травмы. Пока что ISRIB не кажется токсичным, возможно потому, что он работает только в стрессовых клетках, а не в клетках, функционирующих нормально, говорит Уолтер.