В течение последних нескольких лет новые методы лечения начали переломить ситуацию в борьбе с метастатической меланомой, улучшая и даже спасая жизни бесчисленного количества людей с этой смертельной болезнью.
Один из новых методов лечения, терапия, направленная на мутации, устраняет последствия генетической мутации, которая встречается у половины всех людей с метастатической меланомой. Хотя терапия была многообещающей, одной из постоянных проблем является то, что у многих пациентов рак может стать устойчивым к лечению через несколько месяцев или лет. Когда это происходит, рак рецидивирует, часто в более агрессивной форме, чем исходная меланома.
Новое трехлетнее исследование под руководством д-ра. Роджер Ло, член Универсального онкологического центра UCLA Jonsson, мог бы стать важной вехой в поисках отслеживания изменений рака в ответ на сильнодействующее лекарство. Результаты, по словам Ло, могут привести к методам, которые позволят на раннем этапе обнаруживать лекарственно-устойчивые опухолевые клетки, и к новым методам лечения, предназначенным для подавления устойчивости, как только лечение начнется.
Ло и его команда исследовали, как метастатическая меланома развивается, становясь более злокачественной и устойчивой к лечению. Мутация рака, на которую нацелена терапия, происходит в гене BRAF. Мутации в гене BRAF включают главный переключатель роста рака, называемый MAP-киназным путем.
Сотрудничая с врачами из онкологического центра Вандербильта-Инграма, Ло изучал лекарственную устойчивость, анализируя образцы опухолей меланомы пациентов как до того, как они прошли терапию, так и после рецидива болезни. Ученые также воспроизвели этот процесс за пределами человеческого тела, моделируя лекарственную устойчивость, выращивая клеточные линии меланомы из опухолей пациентов и адаптируя их к лекарствам, которые блокируют путь киназы MAP.
В начале своей работы исследователи поняли, что они не могут полностью объяснить, как опухоли изменяют поведение после того, как пациенты начинают терапию, только анализируя генные мутации. Таким образом, они использовали два метода: геномику (которая позволяет обнаруживать многочисленные генные мутации параллельно) и эпигеномику (которая обнаруживает все изменения активности генов внутри опухолей).
Ученые теперь знают, что иммунные клетки непосредственно внутри опухолей играют ключевую роль в контроле роста раковых клеток благодаря разработке жизненно важных иммунотерапевтических средств в течение последних нескольких лет.
"Только раковые клетки, а не иммунные клетки внутри опухолей, накапливают генные мутации," сказал Ло, который также является адъюнкт-профессором дерматологии. "Само по себе мутационное профилирование не может сказать нам о состоянии внутриопухолевых иммунных клеток и их изменяющихся состояниях, когда меланома становится устойчивой к терапии."
Исследователи получили представление об иммунных клетках, попавших в опухоли пациентов, путем отслеживания уровней активности генов.
Ло и его команда были удивлены, обнаружив, что эпигеномные изменения объясняют широкий спектр измененного поведения опухолевых клеток и что они происходят из типа механизма регуляции активности генов, называемого метилированием CpG. Они также обнаружили, что структурированные изменения в эпигенетической модификации (включение или выключение генов) ДНК меланомы были широко распространены и потенциально более распространены, чем генные мутации. Они пришли к выводу, что геномная и эпигеномная эволюция меланомы объясняет развитие устойчивости к лечению.
Исследователи также обнаружили, что лекарственная устойчивость может расти одновременно с уменьшением и ослаблением противоопухолевых иммунных клеток, а это означает, что у некоторых пациентов меланома может медленно развивать устойчивость как к терапии, нацеленной на MAP-киназу, так и к спасительной иммунотерапии, которая использует обилие иммунных клеток внутри опухоли, чтобы раскрыть их противоопухолевую активность.
В предыдущих исследованиях Ло и доктор. Антони Рибас, также член онкологического центра Джонссона и соавтор статьи, использовал геномные исследования для выявления генетических мутаций, вызывающих устойчивость к терапии, направленной на MAP-киназу.
В этом году в США будет диагностировано более 70000 новых случаев меланомы.S., и более 9000 человек умрут от болезни. Ло сказал, что он надеется, что результаты будут способствовать разработке лекарств и клинических исследований, основанных на эпигенетической экспрессии или экспрессии генов и иммунных мишенях в сочетании с терапией, направленной на мутации. Исследование будет опубликовано в журнале Cell в сентябре. 10.