Ученые определили биомаркеры, которые могут помочь предсказать, будут ли пациенты с KRAS-мутированным немелкоклеточным раком легкого (NSCLC) реагировать на одновременное лечение ингибитором MEK и ингибитором киназы PI3, комбинацией лекарств, которая в настоящее время исследуется в текущих клинических испытаниях. Открытие было сделано в рамках исследования, представленного на Ежегодном собрании AACR 2013, состоявшемся в Вашингтоне, округ Колумбия.C., 6-10 апреля, Аарон Н. Хата, М.D., Ph.D., клинический сотрудник Массачусетской больницы общего профиля в Бостоне.
Несмотря на то, что для пациентов с НМРЛ было разработано несколько таргетных методов лечения, в настоящее время не существует доказанных целевых методов лечения пациентов с НМРЛ с мутацией KRAS, которая составляет от 20 до 25 процентов всех случаев НМРЛ.
"Лечение ингибитором MEK и ингибитором киназы PI3 представляет собой комбинированную таргетную терапию, которая может быть эффективной для некоторых пациентов с KRAS-мутантным НМРЛ, но вряд ли будет эффективна для всех пациентов с этой формой рака," сказал Хата. "Мы хотим знать, какие пациенты будут реагировать на эту комбинированную терапию, чтобы мы могли идентифицировать их и соответствующим образом адаптировать их лечение."
Чтобы изучить реакцию на ингибиторы киназ MEK и PI3, Хата и его коллеги изучили различные клеточные линии NSCLC, все из которых имели мутировавшие KRAS. Они обнаружили, что некоторые линии раковых клеток реагировали на комбинацию лекарств, подвергаясь процессу гибели клеток, называемому апоптозом, тогда как другие – нет.
"Наши результаты не были удивительными с точки зрения того, что индукция гибели клеток, как известно, важна для ответа раковых клеток на терапию," Хата сказал. "Что было удивительно, так это разница в апоптозе между клеточными линиями."
В частности, отсутствие ответа клеточной гибели на комбинацию ингибиторов киназы MEK и PI3 коррелировало со снижением экспрессии про-клеточных медиаторов гибели и повышением регуляции регуляторов анти-клеточной гибели.
"Мы обнаружили, что три конкретных белка предсказывают ответ," Хата сказал. "Два из них, белки BIM и PUMA, вызывали гибель клеток, а третий, белок BCL-XL, ингибировал гибель клеток."
Кроме того, предыдущие исследования показали, что многие виды рака легких с мутантным KRAS также имеют мутацию в гене TP53, и белок, который он генерирует, P53, как известно, участвует в процессе гибели клеток. В этом исследовании исследователи обнаружили, что статус мутации TP53 не предсказывает ответ на комбинацию ингибиторов киназы MEK / PI3, но влияет на то, как клетки претерпевают клеточную гибель.
"Наши исследования до сих пор были сосредоточены на линиях раковых клеток человека," Хата сказал. "Мы еще не знаем, сохранятся ли эти корреляции у пациентов."
В идеале, Хата и его коллеги хотели бы определить, могут ли идентифицированные ими белки предсказывать реакцию пациента на ингибиторы киназы MEK / PI3 в клинике.
"Конечная цель – иметь возможность измерять уровни этих белков у пациентов до того, как они начнут лечение," Хата сказал. "Если у них есть благоприятные уровни, это говорит нам, что они, вероятно, ответят на это лечение, а если нет, было бы лучше выбрать другое лечение."