Новое исследование, опубликованное в журнале Nature Medicine под руководством ученых из онкологического центра доктора медицины Андерсона Техасского университета, описывает открытие новой комбинации лекарств, нацеленной на подгруппу пациентов с меланомой, у которых в настоящее время нет эффективных терапевтических возможностей.
Пациенты с меланомой по-разному реагируют на терапию в зависимости от того, какие гены мутировали в их опухолях. Около половины меланом имеют мутацию в гене BRAF; в то время как четверть имеют мутацию в гене NRAS.
Новые препараты-ингибиторы BRAF эффективны против мутантной меланомы по BRAF, но в настоящее время не существует сопоставимых методов лечения против мутантной меланомы по NRAS. Это исследование впервые дает новую надежду пациентам с NRAS-мутантной меланомой на то, что в ближайшие годы может быть разработано эффективное таргетное лечение.
Проанализировав сложную генетически сконструированную модель меланомы с мутантным NRAS на мышах с использованием нового подхода системной биологии, ученые обнаружили, что сочетание двух разных классов лекарств уменьшает размер этих опухолей.
Исследователи во главе с Линдой Чин, М.D., заведующий кафедрой геномной медицины и научный директор Института прикладных онкологических наук в MD Anderson – вместе с коллегами из Института рака Дана-Фарбер при Гарвардской медицинской школе и из Бостонского университета – обнаружили, что два препарата, ингибирующие белки Mek и Cdk4 дополняют друг друга, воздействуя на уникальные особенности рака.
"Отсутствие такого препарата, как ингибитор BRAF, который работает против NRAS, означает, что для пациентов с мутантными NRAS все еще нет эффективного варианта лечения, на который можно было бы прибегнуть," сказал Чин. "Разработка эффективной комбинации с использованием существующих лекарств или лекарств, уже находящихся в клинической разработке, – это путь к решению этой неудовлетворенной потребности этой группы пациентов с меланомой."
Дорожная карта для эффективных комбинаций лекарств
Прежде чем определять и разрабатывать эффективные комбинации лекарств, исследователи должны знать, как на самом деле выглядит эффективное лечение. Для этого Чин и ее коллеги создали модель мыши с индуцибельной NRAS (iNRAS). В этой модели активация мутантного NRAS вызвала образование меланом, а ее выключение привело к уменьшению размеров меланом – именно то, что должна делать эффективная лекарственная терапия.
"У нас была отличная модель мыши, в которой опухоли исчезают с помощью генетического трюка, и мы поняли, что это, по сути, модель «идеальной таргетной терапии». Поэтому мы решили использовать ее как «дорожную карту», чтобы направить нас к эффективным комбинациям лекарств." сказал ведущий автор Лоуренс Квонг, доктор философии.D., преподаватель отделения геномной медицины доктора медицины Андерсона.
Исследователи предположили, что сравнение молекулярных эффектов лекарственного средства с генетическим отключением мутантного NRAS может выявить, какого механизма (ов) не хватает лекарству, чтобы быть эффективным. Обладая этими знаниями, можно было бы идентифицировать дополнительный вторичный препарат, который в сочетании с первым будет давать эффект, аналогичный отключению мутантного NRAS.
Исследователи использовали ингибиторы Mek в качестве отправной точки, потому что эти препараты уже находятся на поздней стадии клинической разработки, в которой было показано, что они замедляют рост опухолей, не уменьшая их размер. Целью этого исследования было выявить дополнительные ингибиторы, которые можно комбинировать с ингибиторами Mek для уменьшения мутантных меланом NRAS.
Используя геномные технологии, включая транскриптомное профилирование, в сочетании с подходом математической системной биологии под названием Transcriptional Regulatory Associations in Pathways (TRAP), Квонг и его коллеги определили Cdk4 как мишень, которая, как ожидается, обеспечит синергетический эффект при совместном ингибировании с Mek. TRAP – это сетевая модель, которая математически оценивает сложные биологические взаимодействия.
Cdk4, циклин-зависимая киназа 4, является основным регулятором пролиферации клеток, процесса деления клеток для производства большего количества клеток. Раковые клетки часто захватывают Cdk4 как способ быстрого роста.
Когда исследователи объединили ингибиторы Cdk4 и Mek в четырех различных модельных системах, комбинация лекарств произвела синергетический эффект и уменьшила опухоли, подтвердив математические и экспериментальные прогнозы.
"Это интересно, потому что в нашем исследовании использовался новый подход," сказал Квонг. "Мы объединили доклиническую модель – мышь iNRAS – с мощными геномными и вычислительными науками, чтобы определить эффективную комбинацию уже доступных лекарств. Это отличное доказательство того, что доклинические исследования на мышах могут помочь в клинической разработке лекарств для пациентов."
Диммер, отключающий опухоли
Молекулярный ответ, лежащий в основе синергетического эффекта, можно объяснить как диммер на бытовой лампочке, где NRAS не является простым переключателем включения-выключения, который либо заставляет опухоли расти, либо уменьшаться. Использование ингибитора Mek само по себе было похоже на поворот диммера только наполовину – он мог заставить многие опухолевые клетки умереть, но оставшиеся клетки продолжали расти. Добавление ингибитора Cdk4, которое само по себе имело бы небольшой эффект, напрямую подавляло аппарат клеточного цикла, чтобы остановить рост клеток. Чистый эффект от вымирания раковых клеток без возможности роста – уменьшение размеров опухоли.
"Этот новый взгляд на передачу сигналов RAS открывает новые возможности для нацеливания на другие важные сигнальные пути при раке, и принятый нами подход теперь может помочь в аналогичных усилиях по разработке неочевидных комбинированных стратегий для других видов рака с мутацией RAS," сказал Чин.