Управляя биохимическим процессом, лежащим в основе способности клеток сжигать энергию, исследователи из Медицинского центра Бет Исраэль Дьяконисса (BIDMC) сделали новое открытие, которое может привести к новой терапии для борьбы с ожирением и диабетом.
Новые результаты, опубликованные в номере журнала Nature от 10 апреля, показывают, что уменьшение количества белка никотинамид-N-метилтрансферазы (NNMT) в жире и печени резко снижает развитие ожирения и диабета у мышей.
«Благодаря этому открытию у нас теперь есть средства метаболических манипуляций, которые могут помочь ускорить выработку энергии и привести к потере веса»," объясняет старший автор Барбара Кан, доктор медицины, заместитель председателя медицинского факультета BIDMC и профессор медицины Джорджа Ричардса Майнота в Гарвардской медицинской школе. "Наши результаты особенно интересны, потому что технология антисмысловых олигонуклеотидов [ASO], которую мы использовали для ингибирования гена NNMT в нашем исследовании, уже используется для лечения других заболеваний у людей."
NNMT – это фермент, который перерабатывает витамин B3 и связан с определенными типами рака, а также с болезнью Альцгеймера, – объясняет соавтор-корреспондент Цинь Ян, доктор медицины, ученый Кларман в лаборатории Кана в BIDMC и доцент медицины. в Гарвардской медицинской школе. "Теперь мы определили совершенно новую роль этого фермента в жировой ткани, а именно регулирование энергетического обмена," он добавляет.
Новые открытия основаны на биохимическом механизме, известном как бесполезный цикл, в котором клеточные реакции ускоряются, тем самым генерируя больше энергии. "Все мы знаем людей, которые вроде бы могут есть все, что хотят, и не набирать вес," объясняет Кан. "Отчасти причина такого естественного контроля веса связана с основным клеточным метаболизмом – естественной скоростью сжигания энергии в организме. Бесполезный цикл – один из способов ускорить использование энергии в клетках."
Исследователи впервые подтвердили, что уровни NNMT были повышены у мышей с ожирением и диабетом.
"При сравнении генетических профилей жира мышей, которые были либо предрасположены к диабету, либо были защищены от него, мы обнаружили, что у животных, склонных к развитию диабета, было много NNMT в жире и печени," объясняет Ян. Вместе с соавтором Дэниелом Краусом, доктор медицины, Кан и Янг предположили, что снижение уровня NNMT в этих тканях ускорит серию метаболических реакций с участием молекул, называемых полиаминами, что приведет к увеличению расхода энергии, увеличению худобы и снижению риска диабета и его заболеваний. осложнения.
"Полиамины – это группа биологических молекул, которые встречаются по всему телу и выполняют фундаментальные функции, включая регулирование роста клеток," объясняет Краус. "Что интересно в полиаминах, так это то, что процесс их создания и разложения создает биохимический цикл, в котором расходуется энергия. Это бесполезный цикл." Команда обнаружила, что ингибирование NNMT ускоряет этот бесполезный цикл, в результате чего больше диетических калорий сжигается для получения энергии и меньше калорий включается в жир.
Важно отметить, отмечает Кан, что команда использовала технологию антисмысловых олигонуклеотидов (ASO), чтобы подавить ген NNMT. ASO – это короткие молекулярные цепочки ДНК, которые могут быть предназначены для предотвращения синтеза определенных белков.
"Когда ASO переносится в клетку, он может нацеливаться на конкретный ген и подавлять его, как это было в случае с NNMT," объясняет Кан. "Поскольку ASO уже одобрены U.S. Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов [FDA] для лечения генетических причин повышенного холестерина или гиперлипидемии, а также лечения вирусной глазной инфекции, вполне возможно, что клинические испытания для тестирования терапии ASO против ожирения на людях могут быстро продвинуться вперед."
Более одной трети U.S. взрослое население в настоящее время страдает ожирением, по данным U.S. Центры по контролю и профилактике заболеваний (CDC). "Ожирение является серьезным экономическим бременем для нашей системы здравоохранения и основным фактором риска развития инсулинорезистентности и диабета," говорит Кан. "В то время как диета и упражнения важны для контроля веса, методы лечения ожирения могут оказать огромную помощь, и NNMT выглядит многообещающей целью для будущих терапевтических разработок. Кроме того, поскольку ожирение связано с увеличением заболеваемости болезнью Альцгеймера и некоторыми видами рака, болезненными состояниями, при которых также повышается NNMT, ASO NNMT потенциально также может быть полезным в управлении этими другими разрушительными состояниями."