Новые варианты лечения людей с запущенной или неоперабельной гепатоцеллюлярной карциномой (ГЦК) теперь могут быть на шаг ближе после того, как три исследовательские группы представили данные по безопасности и эффективности на Digital International Liver Congress (DILC) 2020. После десятилетия, в течение которого системное лечение прогрессирующего ГЦК ограничивалось одним вариантом – сорафенибом, эти результаты основаны на других разработках последних лет, которые могут значительно улучшить жизнь пациентов с этим трудно поддающимся лечению состоянием.
Рак печени является второй по частоте причиной смертности от рака во всем мире, при этом на ГЦК приходится более 90% случаев первичного рака печени. Около 90% ГЦК связаны с широко распространенными факторами риска, такими как хроническая инфекция гепатита В и С, неалкогольная жировая болезнь печени (НАЖБП), употребление алкоголя и воздействие афлатоксина. Прогноз для пациентов с ГЦК остается плохим; в Европе, например, трехлетняя выживаемость пациентов с диагнозом ГЦК любой стадии, находящихся под наблюдением, оценивается в 47.3%, а всего 21.8% для тех, кто диагностирован, но не находится под наблюдением. Тем не менее, в последние годы растет число новых методов лечения, которые могут улучшить этот прогноз.
В исследовании IMbrave150, представленном на DILC 2020 и теперь опубликованном в Медицинском журнале Новой Англии, изучалась комбинация атезолизумаба и бевацизумаба (атезо + бев) в сравнении со стандартной системной терапией сорафенибом. В этом рандомизированном открытом исследовании пациенты с неоперабельным ГЦК, не получавшие ранее системной терапии, получали либо атезолизумаб 1200 мг внутривенно (в / в) + бевацизумаб 15 мг / кг внутривенно, либо сорафениб 400 мг два раза в день. В этом исследовании ранее сообщалось об улучшении общей выживаемости и выживаемости без прогрессирования заболевания при комбинированной терапии. Средняя продолжительность лечения составляла 7.4 месяца для атезолизумаба, 6.9 месяцев для бевацизумаба и 2.8 месяцев для сорафениба. Нежелательные явления (НЯ) 3-4 степени были зарегистрированы у 57% пациентов, получавших атезо + бев (n = 329), и у 55% пациентов, получавших сорафениб (n = 156). Наиболее тяжелые НЯ 5 степени встречались у 5% и 6% пациентов, соответственно, и большему количеству пациентов, получавших атезо + бэв, чем сорафениб потребовалось лечение кортикостероидами (12% против 3%). Частота иммуноопосредованного гепатита была сопоставима при разных видах лечения, в то время как другие НЯ, представляющие особый интерес, также встречались с аналогичной частотой и были в основном легкими (степень 1-2).
"Atezo + bev в целом хорошо переносился, и нежелательные явления, представляющие интерес для этого класса терапии, были управляемыми," сказал профессор Мишель Дюкре из Онкологического центра Гюстава Русси во Франции. "В сочетании с предыдущими результатами по эффективности эти данные позволяют предположить, что атезо + bev следует рассматривать как новый стандарт лечения пациентов с неоперабельным ГЦК, не получавших ранее системной терапии."
Комбинация ингибитора мультикиназ ленватиниба и пембролизумаба, моноклонального антитела против рецептора запрограммированной смерти-1, также была исследована в исследовании фазы 1b в популяции первой линии. Пациенты получали ленватиниб 12 мг / сут (8 мг / сут при взвешивании <60 кг) и пембролизумаб 200 мг внутривенно каждые 21 день. На начальной фазе безопасности (часть 1) с шестью пациентами не сообщалось о дозолимитирующих токсических эффектах.
Вторая фаза (Часть 2) включала 80 пациентов по состоянию на 31 октября 2019 г., при средней продолжительности лечения 8.5 месяцев и среднее время наблюдения 11.5 месяцев. Средняя общая выживаемость составила 22.0 месяцев (95% ДИ 14.6 – не поддается оценке), а средняя выживаемость без прогрессирования составила 8.6 месяцев (95% ДИ 6.9-9.7). Объективный ответ – 43.8% (95% ДИ 32.7-55.3) со средним временем ответа 2.4 месяца (диапазон: 1.2-11.8) и средняя продолжительность ответа 12.6 месяцев (95% ДИ 6.5–18.7). Контроль заболевания (определяемый как полный ответ + частичный ответ + стабильное заболевание в течение 5 недель) был достигнут у 83 человек.8% (95% ДИ 73.8-91.1) пациентов. Связанные с лечением НЯ наблюдались у 95% пациентов, в том числе у 35%, у которых возникли серьезные нежелательные явления и три случая со смертельным исходом.
Обнадеживающие результаты для пациентов с прогрессирующим ГЦК, ранее получавших сорафениб, также были представлены после анализа подгрупп исследования CheckMate 040. В этом исследовании оценивалась эффективность и безопасность ниволумаба + ипилимумаба в трех различных комбинациях доз. В когорте, получавшей ипилимумаб в дозе 3 мг / кг и ниволумаб в дозе 1 мг / кг, среди 50 пациентов, ранее получавших сорафениб, общая частота ответа составила 32%, включая четырех пациентов, достигших полного ответа, а медиана общей выживаемости составила 22.8 месяцев. Эта комбинация была одобрена FDA в качестве лечения второй линии после сорафениба. Результаты были дополнительно проанализированы по продолжительности предшествующего приема сорафениба (до шести месяцев по сравнению с более чем шестью месяцами). Частота ответа (36% против 29%), уровень контроля заболевания (63% против 46%) и медиана общей выживаемости (25%).5 и 19.2 месяца) были численно выше в подгруппе пациентов с большей продолжительностью предшествующего лечения сорафенибом. Однако менее благоприятные характеристики заболевания на исходном уровне в подгруппе с более короткой продолжительностью предыдущего приема сорафениба могли повлиять на эти исходы. С точки зрения безопасности, связанные с лечением побочные эффекты любой степени и степени 3 или выше регистрировались с одинаковой частотой. То же самое справедливо и в отношении токсичности печени, хотя повышение уровня аспартатаминотрансферазы (АСТ) / аланинаминотрансферазы (АЛТ) степени 3 или выше чаще встречается у пациентов с более короткой продолжительностью предшествующего лечения сорафенибом. Небольшое количество пациентов в подгруппах означает, что осторожная интерпретация этих данных оправдана.
"Ниволумаб и ипилимумаб привели к клинически значимым преимуществам и управляемому профилю безопасности у пациентов, ранее получавших сорафениб," сказал профессор Бруно Сангро из Clinica Universidad de Navarra, Испания. "В целом, наши результаты показывают, что комбинация NIVO1 + IPI3 является многообещающим новым вариантом лечения запущенного ГЦК второй линии, независимо от продолжительности предшествующего приема сорафениба."
"Это клиническое исследование окажет важное влияние на текущую картину расширенного лечения ГЦК, поскольку оно знаменует собой эволюцию от одного единственного агента к множеству вариантов для этих пациентов," сказала профессор Мария Рейг из больничной клиники Барселоны, Испания, и член правления EASL. "Врачи несут ответственность за выбор оптимального последовательного лечения для каждого отдельного пациента. В связи с этим EASL стремится поддерживать организации пациентов и врачей в решении этой невероятной и сложной задачи принятия клинических решений, которая обусловлена не только лечением и характеристиками пациента, но и географическими факторами."