Мозжечок – это область мозга, которая имеет решающее значение для равновесия, обучения двигательным навыкам и координации движений. Во внешнем слое мозжечка отдельные клетки Пуркинье интегрируют входные данные от ствола мозга и сотни тысяч гранулярных клеток для производства мозжечкового «выхода». Поддержание связей между клетками Пуркинье и связанными с ними параллельными волокнами имеет решающее значение для правильной функции мозжечка, но очень мало известно о лежащих в основе молекулярных механизмах.
Группа исследователей под руководством Кацухико Микошиба из Института исследований мозга RIKEN в Вако определила сигнальную молекулу, отвечающую за поддержание целостности этих нейронных цепей в зрелом мозжечке.
Известно, что инозитолтрифосфатный рецептор 1 типа (IP3R1) экспрессируется на высоких уровнях в клетках Пуркинье. Мутации в гене IP3R1 приводят к некоординированным движениям, аномальной структуре клеток Пуркинье и нарушению передачи сигналов между клетками Пуркинье и параллельными волокнами у мышей, а также вызывают заболевание человека, называемое спиноцеребеллярной атаксией 15 (SCA15). Микошиба и его коллеги исследовали роль IP3R1 в зрелом мозжечке с помощью генной инженерии мышей, у которых специфически отсутствует рецептор в их клетках Пуркинье.
Исследователи обнаружили, что у мутантных мышей наблюдались нарушения обучения двигательным навыкам и сильно нескоординированные движения или атаксия, как у пациентов с SCA15. Более пристальное изучение мозжечка под микроскопом также выявило аномалии в клетках Пуркинье мышей. Несмотря на то, что эти клетки развивались нормально, у взрослых животных эти клетки демонстрировали резкое увеличение плотности и длины их дендритных шипов – крошечных пальцевидных выступов, которые образуют связи с другими клетками (рис. 1). Однако у взрослых животных все шипы образовывали полностью функциональные связи с параллельными волокнами.
Ранее группа Микошибы показала, что IP3R1 играет важную роль в процессе, называемом синаптической пластичностью, благодаря которому связи между нейронами усиливаются или ослабевают во время обучения. Эти новые открытия показывают, что рецептор также необходим для поддержания правильного пространственного расположения связей в мозжечке взрослого человека.
"Мыши, у которых отсутствует IP3R1 конкретно в клетках Пуркинье, демонстрируют атаксию, аналогичную пациентам с SCA15," говорит Микошиба. Он отмечает, что, поскольку аномальное поддержание дендритных шипов клеток Пуркинье, по-видимому, связано с тяжелой атаксией у мутантных мышей, дефекты в поддержании мозжечкового контура также могут быть вовлечены в патогенез SCA15.
"Сейчас мы изучаем точный механизм того, как IP3R1 регулирует поддержание позвоночника клетками Пуркинье. Это может пролить свет на патогенез SCA15 и привести к разработке новых методов лечения," добавляет Mikoshiba.