Всего 25 лет назад некодирующие РНК считались не более чем "фоновый шум" в общем геномном ландшафте. Два новых исследования показывают, что одна из этих крошечных некодирующих молекул – микроРНК-22 – играет огромную роль в двух типах рака.
Обе статьи, опубликованные сегодня в журналах Cell и Cell Stem Cell, демонстрируют на моделях мышей, что miR-22 способствует возникновению и распространению рака груди, а также развитию рака крови. Результаты, проведенные исследователями из Медицинского центра диаконис Бет Исраэль (BIDMC), также предполагают, что ингибирование miR-22 через "приманка" метод предлагает новый терапевтический вариант для лечения гематологических злокачественных новообразований.
"Это первый раз, когда было показано, что микроРНК управляет как инициацией рака, так и метастазированием на мышиной модели," объясняет старший автор Пьер Паоло Пандольфи, доктор медицины, доктор философии, научный директор онкологического центра в BIDMC и профессор медицины Джорджа Райсмана в Гарвардской медицинской школе. "Удивительно, что сама по себе эта маленькая микроРНК может вызвать рак в двух разных органах, возможно, во многих других, а в случае рака груди также может способствовать метастазированию."
Хотя многие успехи были достигнуты в выявлении генетических причин некоторых видов рака, стало очевидно, что изменения в первичной последовательности ДНК сами по себе не могут объяснить многие шаги, которые необходимы для превращения нормальной клетки в раковую. Как подтверждают эти новые статьи, эпигенетические модификации, которые происходят помимо изменений в лежащих в основе последовательностей ДНК и включают метилирование ДНК и модификацию гистонов, теперь признаны играющими неотъемлемую роль в развитии рака.
"Наше открытие интересно по нескольким причинам," говорит Пандольфи. "Механически мы раскрыли один способ, с помощью которого микроРНК могут фундаментально изменить способ чтения ДНК. Наши результаты показывают, что miR-22, если хотите, запускает эпигенетическое “ перепрограммирование ”, которое подавляет экспрессию определенных генов, а также других выбранных микроРНК. Основываясь на этих исследованиях, мы теперь знаем, что одна miRNA может эпигенетически связываться и репрессировать другие miRNA. В этом конкретном случае мы также узнали, что miR-22 делает это, подавляя семейство ферментов, называемых белками TET, которые действуют как супрессоры опухолей."
Кроме того, научная группа во главе с первым автором Су Чон Сонгом, доктором философии, научным сотрудником лаборатории Пандольфи, обнаружила, что сверхэкспрессия miR-22 также вызывает метастазирование – распространение рака из первичного очага в другие органы в этой области. случай, из ткани груди в легкие.
Метастазирование остается одной из самых сложных и актуальных проблем онкологии. Недавние исследования показали, что по мере развития опухоли генетические и эпигенетические механизмы могут привести к появлению самообновляющейся метастатической стволовой раковой клетки или клетки, инициирующей рак, которая может попасть в кровоток и вызвать вторичную опухоль в отдельном органе.
"Мы показали, что, способствуя переходу эпителия в мезенхиму (EMT), процессу, посредством которого раковые клетки приобретают свойства, которые позволяют им становиться более подвижными и более инвазивными, miR-22 способствует агрессивному метастатическому заболеванию при раке молочной железы," объясняет Сонг, который описывает этот ход событий в статье, опубликованной в Cell. В частности, добавляет она, miR-22 подавляет антиметастатический miR-200 посредством прямого нацеливания на белки TET, как показано на модели мыши.
Но, отмечает Пандольфи,, "Хотя эти открытия являются чрезвычайно новыми, что делает эту работу еще более захватывающей, так это ее терапевтическое значение."
Как описано во второй статье группы, в Cell Stem Cell, новые данные дополнительно идентифицируют miR-22 как эпигенетический модификатор и ключевой онкогенный детерминант патогенеза миелодиспластического синдрома (МДС) и лейкемии на мышиной модели болезни – таким образом, идентифицируя новая терапевтическая мишень для лечения злокачественных новообразований крови и груди.
"У нас уже есть способы отключить микроРНК," объясняет Пандольфи. "Мы можем использовать очень крошечные молекулы-ловушки, которые блокируют функцию miR-22 и тем самым обращают вспять его онкогенную функцию. " Как он далее объясняет, эти новые статьи демонстрируют, что терапевтическое нацеливание на miR-22 на основе заблокированной нуклеиновой кислоты (LNA) может представлять собой эффективную стратегию реактивации TET2 в качестве варианта лечения ряда заболеваний, включая МДС, лейкоз и другие метастатические заболевания. раки.
"Это не принятие желаемого за действительное," добавляет Пандольфи. "Идентификация этой новой онкогенной миРНК предоставляет прямые терапевтические возможности, потому что мы можем сразу же проверить эффекты ее ингибиторов."