Выводы ученых из Max F. Лаборатории Perutz (MFPL) Венского университета и Венского медицинского университета раскрывают удивительную роль гистондеацетилазы 1 (HDAC1) – члена семейства белков, модифицирующих хроматин, – в развитии опухолей кожи. Результаты Кристиана Зайзера и его команды также подчеркивают, что необходимо соблюдать осторожность при использовании ингибиторов HDAC в качестве противораковых препаратов.
Опухоли кожи – при неправильном заживлении царапин и порезов
Кожа – самый большой орган человеческого тела, защищающий нас от обезвоживания и внешних воздействий. Это самообновляющаяся ткань, а это означает, что если мы поранимся, например, поскребом или порезав кожу, новые клетки кожи заменят старые поврежденные, и наша рана заживет. На молекулярном уровне этот процесс контролируется широким спектром факторов, гарантирующих, что нужное количество недифференцированных клеток-предшественников дифференцируется в клетки кожи и заменяет старые поврежденные. Если во время этого процесса что-то пойдет не так, следствием могут быть патологии, в том числе опухоли кожи. А поскольку немеланомный рак кожи является наиболее частой опухолью человека, очевидно, что существует огромная потребность в понимании лежащих в основе молекулярных механизмов, чтобы позволить разработку лекарств для лечения этих типов рака.
Хроматин или как разместить геномную ДНК в ядре клетки
Известно, что одним из регуляторных механизмов, участвующих в развитии и обновлении кожи, является модификация хроматина. По сути, хроматин – это ДНК клетки, обернутая вокруг бочкообразной структуры белков – так называемых гистонов – конденсирующих ДНК, так что она действительно может поместиться в ядре клетки. Гистоны, образующие цилиндры, могут быть обратимо модифицированы путем присоединения небольших химических групп, что, в свою очередь, регулирует, насколько плотно ДНК может быть обернута вокруг них и, следовательно, насколько конденсирован хроматин. Этот процесс контролирует, какие белки вырабатываются в клетке в данный момент, а также определяет на ранних этапах жизни, какие клетки развиваются, например, в мышечные клетки, клетки мозга или клетки кожи. В самообновляющихся тканях, таких как кожа, модификация хроматина также участвует в регулировании замены старых или поврежденных клеток на более поздних этапах жизни.
Ориентация на HDAC для лечения рака
Один тип модификаторов хроматина называется гистондеацетилазой (HDAC), из которых 18 вариантов известны у людей. Ингибиторы HDAC уже одобрены для лечения рака, но большинство этих препаратов неспецифичны и действуют на несколько вариантов HDAC. Это проблема, поскольку подавление неправильного варианта может фактически ускорить прогрессирование рака, как теперь показала команда Кристиана Зайзера из MFPL и Венского медицинского университета. В проекте, поддерживаемом австрийской программой исследования генома GEN-AU, они рассмотрели два варианта, HDAC1 и HDAC2, которые на основе предыдущих результатов были многообещающими целями для терапии опухолей и, как известно, обладают избыточными функциями. "Когда мы удалили функцию любого из этих белков в коже модельной системы мышей, это не имело очевидного эффекта.
Однако, когда мы полностью удалили функцию HDAC1 и частично функцию HDAC2, мы увидели серьезные дефекты развития и спонтанное развитие опухолей кожи," объясняет Кристиан Зайзер. Далее они исследовали этот фенотип в системе модели опухоли кожи, предоставленной Марией Сибилией из Института исследований рака Венского медицинского университета, и обнаружили, что деактивация HDAC1 на самом деле ускоряет развитие опухоли, в то время как деактивация HDAC2 не имеет никакого эффекта.
Эти результаты стали большим сюрпризом для исследователей, которые изначально думали, что деактивация или ингибирование HDAC1 остановит прогрессирование рака, но обнаружили, что при раке кожи верно обратное. Кристиан Зайзер говорит: "Наши результаты подчеркивают важность понимания индивидуальной роли различных вариантов HDAC в различных типах клеток и, следовательно, в различных типах рака, прежде чем ингибиторы HDAC можно будет безопасно использовать в качестве терапевтических средств."