Краткая беседа на заседании сената факультета подтолкнула двух исследователей Университета Делавэра к идее, которая может иметь большое значение для исследователей рака.
Сотрудничество проф. Прасад Дурджати, инженер-химик, который провел обширное компьютерное моделирование биологических и инженерных систем, и проф. Дени Галилео, нейробиолог, специализирующийся на движении и поведении клеток в мозге, создал новую и свободно доступную компьютерную программу, которая с высокой точностью предсказывает движение и распространение раковых клеток. Статья об их модели была недавно опубликована в BMC Systems Biology.
Галилей изучал движение и распространение опухолей глиобластомы – агрессивной и разрушительной формы рака мозга, унесшей тысячи жизней, в том числе генерального прокурора Делавэра Бо Байдена, штат Вашингтон.S. Сен. Тед Кеннеди и два великих игрока Филлис – питчер Таг Макгроу и кэтчер Даррен Долтон, и это лишь некоторые из них. U.S. Сен. У Джона Маккейна диагностировали этот вид рака в 2017 году.
Серьезная проблема для врачей и их пациентов заключается в том, что этот рак быстро распространяется, снижая эффективность хирургического вмешательства, химиотерапии и облучения.
"Вам нужно не менее 50000 клеток в одном месте, чтобы выявить его на МРТ, поэтому хирурги не могут увидеть, где небольшое количество клеток вторглось в мозг за пределами основной опухоли," Галилей сказал. "Если бы вы могли остановить движение клеток за пределы исходной опухоли, хирург мог бы пойти во второй раз и удалить вторую опухоль. В настоящее время они могут распространяться во всех направлениях, и решить эту проблему довольно сложно."
Галилей и его группа исследователей изучали, что запускает быстрое распространение этих клеток, стремясь помешать их агрессивному развитию, и продемонстрировали важную роль белка клеточной мембраны, называемого L1CAM (молекула адгезии клеток L1). По словам Галилео, обычно эта молекула способствует развитию нервной системы. Но он по-другому действует на глиобластому и другие раковые клетки, ускоряя их рост и распространение.
Дурджати и Галилео встретились на заседании сената факультета, который оба занимали пост президента. Дхурджати посмотрел на работу Галилея и понял, что это хороший кандидат на математическое моделирование биологических систем. Он работал со специалистами по остеопорозу и микробиому кишечника человека – этой смеси микробов, обитающих в животах людей и животных, – и помог исследователям смоделировать биологическое поведение, чтобы увидеть прогнозируемые реакции на различные раздражители.
Все участники согласны с тем, что Галилео было непросто продать. По его словам, у биологов в целом непростые отношения с математикой, а математика занимает центральное место в компьютерных моделях.
Но Дурджати убедил его попробовать, и магистр химической инженерии Джастин Каккавале работал с Галилео, чтобы добавить биологические правила к математической модели.
"Биологические детали усыпили меня," Дхурджати сказал с усмешкой. "Математические уравнения усыпили некоторых биологов. Но всем нам есть что внести…. Я был миссионером, чтобы принести моделирование в мир, где люди не используют модели."
Вместе с помощью студентов и аспирантов они построили компьютерную модель клеток глиобластомы, которая точно отражает то, что Галилей видит в живых клетках под микроскопом. И это открывает новые возможности для исследователей.
"Когда ваша модель представляет реальные системы, вы можете играть с ней так, как не можете играть с человеческим мозгом," Дхурджати сказал.
Моделирование дает исследователям новые способы задать множество разных вопросов: что, если мы нарушим этот сигнал роста или подвижности?? Что, если бы мы добавили сюда химиотерапевтический препарат? Как бы эти изменения разыгрались?
"Есть ли способ через эту молекулу – L1CAM – уменьшить скорость распространения и скорость роста??" Дхурджати сказал.
Возможно, сказал Галилей. Когда эта молекула ограничена, скорость и распространение этих клеток снижается до 50 процентов, сказал он. Чтобы лучше понять это, необходимы дополнительные исследования.
"Но он убедил меня, что моделирование имеет большое значение для понимания того, как клетки принимают решения о высокой подвижности или пролиферации," Галилей сказал. "Это действительно имитирует, почему они двигаются так, как в блюде. Они следуют простому набору правил.
"Модель определяется предположениями," Дхурджати сказал. "Мы пытаемся упростить его, чтобы по-прежнему можно было с ним работать."
Предположения оказывают значительное влияние на результаты, показываемые любой данной моделью.
"Десятки тысяч моделей предсказывали победу Хиллари Клинтон на выборах в 2016 году," Дхурджати сказал. "Каждая модель имела разные предположения. Но то, кем были взволнованные, несчастные, заинтересованные в голосовании люди, не входило в модельное предположение моделей, которые потерпели неудачу."
Эта модель позволяет изменять допущения, проценты, ставки и другие значения. Исследователи могут вносить коррективы, чтобы сразу увидеть, какое влияние те и другие изменения оказывают на поведение клеток.
Джастин Каккавале, старший из Лонг-Айленда, штат Нью-Йорк, подключился после того, как прослушал гостевую лекцию, которую Дурджати прочитал на уроке фармакокинетики, который он читал в Университете штата Калифорния. Фармакокинетика – это изучение того, как лекарства и другие вещества перемещаются по организму и что с ними происходит в процессе.
"Он был полон этой энергии и так увлечен своей работой," Каккавале сказал. "Я хотел помочь."
Он впервые встретился с Дхурджати во время зимней сессии в начале 2017 года – не ради академического кредита или денег, а "для улучшения человечества, для развития знаний. Я сделал это, потому что думал, что это круто."
"И на той встрече д-р. Дурджати сказал: «У нас есть 10 минут, и я научу вас всему, что вам нужно знать о моделировании» " Каккавале сказал с улыбкой. "Я использовал заметки, которые сделал в тот день – на маленьких листочках бумаги – на протяжении всего проекта, и я использую их до сих пор."
Основываясь на математической модели, созданной выпускником Университета Дэвидом "Джейк" Фьюмара, Каккавале, начали встречаться с Галилео, чтобы понять и добавить биологические правила и данные, которые потребуются модели. Потребовалось много времени, чтобы все исправить.
"Проблема за проблемой," Каккавале сказал. "И каждый раз, когда я встречался с ним по поводу проблемы, возникали еще двое. Как решить все это в коде? Я не биолог, поэтому у меня было много вопросов…. Мы были нацелены на то, чтобы биология имела смысл, и мы хотели, чтобы каждый расчет имел цель."
По мере продолжения разработки модели потребовалось несколько доработок. Каккавале сказал, что если бы симуляция не имела биологического смысла, он разорвал бы математику на части и переделал бы код, чтобы он соответствовал науке. Его старый ноутбук Asus выдержал основную тяжесть этой работы, и в конце концов экран отделился от рамки. Это все еще работало, поэтому он продолжал.
"Часто не хватало одной строчки кода," он сказал. "Но однажды не было правила, и мне пришлось вернуться к началу клеточного цикла. Думаю, теперь я рассмотрел все проблемы."
По словам Каккавале, существуют и другие модели, но эта "агентный," он сказал, "Это означает, что он моделирует результаты, моделируя каждого отдельного агента – каждую ячейку в отдельности."
По словам Каккавале, модель может запустить 24-часовой цикл клеточной жизни примерно за пять минут, а с помощью суперкомпьютера можно было бы учесть больше возможностей.
Каккавале сказал, что он был вдохновлен работой и страстью, которые оба профессора вкладывали в свою работу, и его забавляли их постоянные ссоры и насмешки.
"Они оба очень одаренные," он сказал. "И я даже не знаю, как объяснить их отношения."