Исследователи из онкологического центра Массачусетской больницы общего профиля (MGH) определили новую потенциальную стратегию лечения опухолей толстой кишки, вызванных мутациями в гене KRAS, которые обычно сопротивляются как традиционным, так и целевым методам лечения. В статье, появившейся в феврале. 17 выпуск Cell, команда сообщает, что нацеливание на более поздний этап пути, ведущего от активации KRAS к росту опухоли, может остановить этот процесс.
"Не все виды рака толстой кишки с мутантами по KRAS одинаковы," говорит Дэниел Хабер, доктор медицинских наук, директор онкологического центра MGH и соавтор сообщения Cell. "Около половины, по-видимому, очень зависят от мутации KRAS для их выживания, тогда как другая половина может продолжать расти, даже когда KRAS подавлен. В KRAS-зависимых опухолях мы определили, как мутация усиливает путь, который, как известно, участвует в раке толстой кишки, и определили ключевой шаг на пути к этому пути, который в случае подавления может вызвать апоптоз или запрограммированную гибель KRAS-зависимых опухолевых клеток."
Мутации, активирующие экспрессию KRAS, распространены при нескольких типах рака ?? чаще всего колоректальный рак и рак легких ?? и, как известно, указывают на резистентность к лечению. Лекарства, которые напрямую нацелены на активность KRAS, не были успешными, и попытки идентифицировать другие потенциальные мишени были проблематичными, поскольку мутации KRAS могут по-разному действовать при разных раковых заболеваниях. Команда MGH сначала намеревалась определить процент опухолей, мутантных по KRAS, рост которых зависит от наличия мутации.
Анализ большой панели KRAS-мутантных линий опухолевых клеток показал, что около половины из них умирают, когда экспрессия KRAS блокируется. Более подробный анализ KRAS-зависимых опухолей выявил несколько сверхэкспрессированных генов и обнаружил, что блокирование экспрессии ассоциированного с фактором роста фермента под названием TAK1 было наиболее эффективным способом индукции гибели опухолевых клеток. Затем исследователи показали, что лечение ингибитором TAK1 приводит к гибели культивируемых KRAS-зависимых раковых клеток толстой кишки и уменьшению размера KRAS-зависимых опухолей, имплантированных под кожу мышей. Дальнейшие исследования показали, что активация KRAS способствует развитию опухоли посредством пути, включающего как TAK1, так и сигнальную молекулу BMP, которая служит для усиления пути Wnt, который, как известно, участвует как в эмбриональном развитии, так и в раке.
"Не все гены, которые мутируют при раке, могут быть напрямую нацелены на лекарственные препараты, но это исследование показывает, что если вы понимаете взаимосвязь между всеми сигнальными путями в определенном типе опухоли, вы можете обнаружить уязвимость, которая позволит вам обойти “ неизлечимое ” цель’," – говорит Хабер, Курт Дж. Иссельбахер / Питер Д. Шварц, профессор онкологии Гарвардской медицинской школы и исследователь Медицинского института Говарда Хьюза.
"Ингибитор TAK1, который мы использовали в этом исследовании, не подходит для введения человеку, но фармацевтические компании имеют низкомолекулярные ингибиторы TAK1, которые еще не были разработаны, поскольку их потенциальное применение не было ясным," Хабер добавляет. "Теперь нам нужно установить уровни дозировки, при которых эти или похожие препараты могут работать против KRAS-зависимого рака толстой кишки, не будучи токсичными. Эти исследования в сочетании с лучшим пониманием механизмов, лежащих в основе этого пути, и последствий его подавления, приблизят нас к планированию клинических испытаний."