Ученые из Института Солка обнаружили молекулу, мутация которой приводит к агрессивному росту распространенного и смертельного типа рака легких у людей.
Этот фермент, называемый EphA2, обычно контролирует ген, ответственный за рост тканей. Но когда EphA2 мутирует, команда Солка обнаружила, что клеточные системы могут выйти из-под контроля и быстро развить опухоли. Новая работа, опубликованная 2 ноября 2015 года в PNAS, предполагает, что EphA2 может стать новой мишенью для подмножества рака легких, который поражает некурящих, а также курильщиков и является ведущей причиной смертности от рака во всем мире.
"Иногда в генах опухолей пациента встречаются сотни мутаций, но вы не знаете, являются ли они движущими силами болезни или побочными продуктами," говорит старший автор Индер Верма, профессор генетики и заведующий кафедрой Ирвина и Джоан Джейкобс Солка в области образцовых наук о жизни. "Мы нашли новый способ идентифицировать гены-супрессоры рака и понять, как они могут быть нацелены на лечение."
В частности, известно, что две генные мутации стимулируют рост опухолей человека: KRAS и p53. Хотя оба гена были тщательно изучены, их трудно подобрать терапевтически, поэтому команда Солка решила вместо этого обратить внимание на гены, которые могут контролировать KRAS и p53.
Исследователи сузились до 4700 генов в геноме человека, связанных с клеточной передачей сигналов, в частности, генов, которые обладают способностью подавлять рост и пролиферацию клеток. Затем команда адаптировала метод генетического скрининга, чтобы быстро и эффективно проверить влияние этих тысяч генов на развитие опухоли. На животных моделях команда Солка обнаружила, что 16 из этих сигнальных генов клеток продуцируют молекулы, которые оказывают значительное влияние на опухоли, связанные с KRAS и p53.
Из этих 16 молекул особенно выделялась одна: фермент EphA2, первоначально обнаруженный в лаборатории другого ученого Солка, Тони Хантера. Ранее значение EphA2 при раке легких было неясным, но команда обнаружила, что его отсутствие позволяет опухолям, связанным с KRAS, расти гораздо более агрессивно.
"При мутации в KRAS опухоль образуется за 300 дней. Но без EphA2 мутация KRAS приводит к опухолям в два раза быстрее, от 120 до 150 дней," говорит Верма, который также является профессором молекулярной биологии Американского онкологического общества. "Эта молекула EphA2 оказывает огромное влияние на сдерживание роста рака при мутации KRAS." Мутировавший KRAS является частым виновником примерно от 10 до 20 процентов всех видов рака, особенно рака толстой кишки и рака легких человека.
"Поскольку активация EphA2 привела к подавлению как передачи сигналов клеток, так и пролиферации клеток, мы полагаем, что этот фермент может служить потенциальной мишенью для лекарственного средства при KRAS-зависимой аденокарциноме легкого," говорит Нараяна Йеддула, научный сотрудник Солка и первый автор статьи.
В рамках 10-летнего национального проекта под названием Атлас генома рака были нанесены на карту геномы сотен пациентов с более чем 20 различными видами рака и обнаружен ряд связанных генетических мутаций, хотя роль этих мутаций при раке легких (особенно аденокарциноме, что составляет почти четверть всех случаев рака легких). Из данных Атласа генома рака команда Солка обнаружила, что генетические изменения EphA2 были обнаружены у 54 из 230 пациентов с аденокарциномой. Команда также неожиданно обнаружила, что потеря EphA2 активировала путь, обычно связанный с раком (получивший название Hedgehog), который способствует росту опухоли.
"Как ни странно, среди пациентов с раком легких человека с мутациями EphA2 около 8 процентов пациентов действительно имеют высокую экспрессию EphA2. Таким образом, в некоторых случаях EphA2 не подавляет опухоли и может зависеть от контекста. Следовательно, нам необходимо тщательно оценить функцию молекулы при разработке новых терапевтических средств," – добавляет Ифэн Ся, научный сотрудник Salk, участвовавший в работе.