Хотя известно, что митохондрии, крошечные капсулы, которые производят энергию для клетки, играют определенную роль в нарушениях развития нервной системы и психических расстройствах, вклад митохондриальной динамики (митохондриальный транспорт, регулируемое слияние и деление и разрушение митохондрий) менее очевиден. Новое исследование теперь подчеркивает ранее недооцененную причинную роль регуляции митохондриального обмена в дефектах нейронального развития, которые лежат в основе синдрома Вольфрама генетического заболевания человека.
Синдром Вольфрама вызван мутацией в гене, кодирующем белок под названием вольфрамин, который находится в мембране эндоплазматического ретикулума – другого клеточного отсека, который функционирует как производственная и упаковочная система, а также действует как резервуар для ионов кальция. Однако клинические симптомы синдрома Вольфрама, включающие глухоту, атрофию зрительного нерва и психические расстройства, напоминают симптомы митохондриальных заболеваний, что свидетельствует о сильном поражении митохондрий. Новое исследование Михала Кагалинека, Майлис Лийв и его коллег из Тартуского университета, опубликованное 19 июля в журнале PLOS Biology, теперь проясняет природу связи между митохондриями и синдромом Вольфрама.
Проф. Аллен Каасик, ведущий исследователь исследования, объясняет, почему было необходимо изучить роль митохондрий в синдроме Вольфрама: "Большинство предыдущих исследований было сосредоточено на эндоплазматическом ретикулуме и игнорировало тот факт, что большинство проявлений синдрома Вольфрама напоминают проявления митохондриальных заболеваний".
В исследовании в основном используются культивированные нейроны коры головного мозга крыс, а также широкий спектр молекулярных методов и методов визуализации для исследования митохондриальной функции и благополучия нейронов, манипулируемых для моделирования синдрома Вольфрама. Полученные данные раскрывают причинно-следственную цепочку событий, в результате которых снижение уровня белка вольфрамина дестабилизирует эндоплазматический ретикулум (вызывая стресс эндоплазматического ретикулума), тем самым снижая высвобождение кальция. Возникающее в результате нарушение управления кальцием приводит, в свою очередь, к аномальному митохондриальному обмену и нарушению выработки митохондриальной энергии, что задерживает развитие нейронов.
Интересно, что эти изменения связаны с так называемым путем PINK1-Parkin, который отвечает за систему контроля качества митохондрий и вовлечен в болезнь Паркинсона. Результаты показывают, что чрезмерный и нежелательный клиренс митохондрий может привести к биоэнергетическому дефициту, который вреден для нейронов.
Этот механизм проливает новый свет на нейрональные аномалии во время развития синдрома Вольфрама и указывает на потенциальные терапевтические цели. Более того, результаты раскрывают две довольно неожиданные связи, выходящие за рамки относительно редкого синдрома Вольфрама. Во-первых, умеренный стресс эндоплазматического ретикулума и нарушение высвобождения кальция серьезно нарушили митохондриальную динамику, что дает объяснение того, почему изменения в эндоплазматическом ретикулуме могут приводить к нарушению митохондриальной динамики. Во-вторых, нарушение митохондриальной динамики может повлиять на развитие нейронов, предполагая, что правильная митохондриальная динамика имеет решающее значение для развития нейронов. Поскольку изменения в функции вольфрамина, по-видимому, возникают при различных психических расстройствах, это новое исследование также может иметь довольно широкое значение для понимания роли митохондриальной динамики в нейропсихиатрических заболеваниях.