Это занимает всего несколько секунд: одна раковая клетка отделяется от опухоли, проскальзывает в кровоток и быстро оседает в других частях тела. Эти колонизаторы могут сразу же перерасти в смертоносный метастатический рак или находиться в состоянии покоя в течение многих лет, только чтобы вызвать рецидив через десятилетия после удаления первичной опухоли.
Метастазы вызывают подавляющее большинство смертей от рака, но их крошечные семена настолько трудно отследить, что немногим исследователям удалось их изучить. Теперь ученые из Калифорнийского университета в Сан-Франциско описывают захват и изучение отдельных метастатических клеток из опухолей рака груди человека, имплантированных мышам, когда клетки вышли в кровоток и начали образовывать опухоли в других частях тела.
Исследователи обнаружили, что генетические программы, экспрессируемые в этих клетках, довольно сильно отличаются от первичных опухолей, в которых они возникли, и включают гены, обычно экспрессируемые в стволовых клетках молочной железы. Результаты, опубликованные в Интернете, сентябрь. 23 января 2015 года в журнале Nature, может изменить представление исследователей о том, как распространяется рак, и предложить новые лекарства, чтобы отследить и обезвредить его смертоносные семена.
По словам Зены Верб, доктора философии, профессора и заместителя председателя анатомии UCSF, а также старшего автора нового исследования, современные противораковые препараты по большей части игнорируют различия между первичными и метастатическими опухолями.
"Мы тестируем лекарства на их способность уменьшать первичные опухоли, но большинство из них просто не работают с метастазами, и это оставляет пациентов подверженными рецидивам," Верб сказал. "Пациентам лечат или удаляют исходную опухоль, но затем рак возвращается 20, 30, 40 лет спустя, потому что вокруг было всего несколько метастатических клеток."
Выявление метастатических раковых клеток во время полового акта
«Никто на самом деле не знает, как спящие метастатические клетки могут выжить инкогнито в течение десятилетий», – сказала Девон Лоусон, доктор философии, которая возглавляла исследовательскую группу в качестве постдокторанта UCSF, а сейчас является доцентом физиологии и биофизики в Калифорнийском университете в Ирвине.
"Это большой черный ящик в области рака – в основном потому, что его очень сложно изучать," она сказала.
В результате, по словам Лоусона, только около 7 процентов всего финансирования рака груди идет на изучение метастатического рака, несмотря на то, что он является причиной практически всех смертей от рака груди.
Предыдущая работа группы Верб нашла подмножество клеток на краях опухолей рака груди, которые, казалось, были готовы к метастазированию. Их тесный контакт с кровотоком и белками в окружающей опухоли микросреде, по-видимому, включает генетические программы, аналогичные программам стволовых клеток молочной железы – клеток, которые позволяют груди формироваться в период полового созревания и расти во время лактации. Эти гены саморепликации могут сделать эти клетки особенно склонными к образованию новых опухолей в других частях тела. Но исследователям еще предстояло поймать клетки с поличным.
В новой статье исследователи использовали метод, называемый ксенотрансплантатом, полученным от пациента (PDX), который включает трансплантацию опухолевых клеток человека мышам. На фоне здоровой ткани мыши метастатические клетки-изгоев из опухоли человека торчат как вспышки. Исследователи разработали новый метод с использованием проточной цитометрии, который позволил им улавливать отдельные метастатические раковые клетки человека, путешествующие через кровь мыши или находящиеся в другом месте ее тела, а затем использовали недавно разработанную микрофлюидную технологию для характеристики активных генов в этих редких клетках.
"Мы смогли взглянуть на экспрессию генов на совершенно новом уровне разрешения," Лоусон сказал. "Мы могли бы вытащить 12 метастатических клеток из мозга и рассказать вам, что особенного в этих 12 клетках. Или две клетки, которые мы нашли в крови. И мы обнаружили, что есть что-то действительно уникальное в метастатических клетках, когда они попадают в отдаленные ткани."
Метастазы демонстрируют свойства стволовых клеток
Команда сравнила паттерны экспрессии генов в раковых клетках человека, размещенных в разных органах мышей PDX, и обнаружила резкие различия между колониями с ранней и более развитой метастазами. В метастазах, которые уже разрослись и распространились по органу, активность гена раковых клеток была очень похожа на активность первичной опухоли, трансплантированной мышам, хотя и с несколько другими особенностями, характерными для нового органа, будь то лимфатическая, печеночная и т. легкое или мозг.
Напротив, метастазы на ранних стадиях и раковые клетки, перемещающиеся через кровь, экспрессируются гены, обычно активные в стволовых клетках молочной железы и совершенно отличные от первичных опухолевых клеток. Кроме того, эти семенные клетки экспрессировали специфические гены, которые, как ожидается, будут держать их в спящем, недифференцированном состоянии и относительно невосприимчивы к гибели клеток, что, как предполагали исследователи, может помочь метастатическим колониям выжить в новых и враждебных условиях.
Примечательно, что такой же характерный образец активности генов был обнаружен в метастатических клетках у мышей, опухоли которых произошли от генетически и клинически разных пациентов-людей. Другими словами, генетическая программа, которая приводит к метастазированию клетки, не зависела от генетики ее опухоли происхождения – предполагая, что новые методы могут позволить исследователям находить и целенаправленно воздействовать на эти клетки по всему телу в различных популяциях пациентов.
Выводы могут привести к целевому лечению
Исследовательская группа провела эксперимент, подтверждающий принцип действия, чтобы продемонстрировать, насколько ценной информация об экспрессии метастатических генов может быть для разработки лекарств. Поскольку метастатические клетки, которые начинали дифференцироваться во вторичные опухоли, показали высокую экспрессию генов cMYC и CDK2, исследователи обработали 24 мышей PDX динациклибом, препаратом, ингибирующим CDK, который, как известно, убивает клетки с высокими уровнями MYC. В то время как у 44 процентов контрольных мышей (11 из 25) развилась вторичная опухоль в течение четырех недель, исследователи смогли найти метастатические клетки только у одной мыши, получавшей лекарство (4 процента).
Верб подчеркнул, что этот тест был просто доказательством принципа действия и что динациклиб сам по себе может оказаться, а может и не оказаться, идеальным лекарством для нацеливания на метастазы. Ключевым моментом, по ее словам, было то, что препарату удалось практически устранить метастазы, не уменьшая размеры первичной опухоли.
"Если бы этот препарат был протестирован только на первичных опухолях, мы бы сказали, что он не работает," она сказала. "Это говорит нам, что вам действительно нужно смотреть на метастазы, если вам нужны лекарства, которые их лечат."
Предотвращение попадания метастатических клеток в другие части тела на протяжении многих лет было приоритетом для исследователей рака, сказал Андрей Гога, доктор медицинских наук, профессор клеточной и тканевой биологии и медицины Университета Калифорнийского университета в Лос-Анджелесе и соавтор новой статьи. учиться. "Но практически, к тому времени, как вы обнаружили опухоль, лошадь либо уже вышла из конюшни, либо нет. Это новое исследование является захватывающим, потому что, если вы знаете генетику этих ранних метастатических клеток, вы можете искать их конкретно, где бы они ни находились в теле. И это название игры."
Исследователи говорят, что одноклеточная геномика, которую они использовали в этом исследовании, которое консорциум исследователей из UCSF применяет для решения различных биологических и клинических вопросов, может оказать серьезное влияние на развивающуюся область точной медицины.
"Это определенно дивный новый мир," Лоусон сказал. "Мы не могли этого сделать даже пять лет назад. И эта статья – лишь верхушка айсберга."