Исследователи из онкологического центра Массачусетской больницы общего профиля (MGH) определили первые генетические механизмы, обеспечивающие приобретенную устойчивость к многообещающей группе таргетных противораковых препаратов. В статье, опубликованной в мартовском выпуске журнала Cancer Discovery, исследователи описывают обнаружение новых механизмов резистентности у трех пациентов, получающих лечение ингибиторами рецептора фактора роста фибробластов (FGFR) по поводу одного типа рака печени. Хотя многие пациенты демонстрируют впечатляющую реакцию на это лечение, появление новых лекарственно-устойчивых мутаций в гене FGFR по мере развития опухоли и даже нескольких различных мутаций в образцах от отдельных пациентов предполагает необходимость в лекарствах, которые блокируют несколько путей, чтобы избежать возобновления. прогрессирования опухоли.
"FGFR представляет собой важную терапевтическую мишень при многих раковых заболеваниях," говорит ведущий автор Липика Гоял, доктор медицины, онкологического центра MGH. "Наши результаты могут послужить основой для будущих стратегий выявления механизмов устойчивости и индукции более длительных ответов при внутрипеченочной холангиокарциноме с положительным слиянием FGFR2 и, возможно, других раковых опухолях, при которых путь FGFR исследуется в качестве терапевтической мишени."
Раковые образования, вызванные мутациями, активирующими FGFR, включают определенные опухоли легких, груди, желудка и мочевого пузыря. Считается, что от 10 до 20 процентов случаев внутрипеченочной холангиокарциномы (ICC) – второй по распространенности опухоли, возникающей в печени, – вызваны мутациями слияния FGFR2. Ингибитор FGFR, называемый BGJ398, в настоящее время проходит фазу 2 клинических испытаний для лечения пациентов с поздними стадиями ICC, у которых рак, вызванный FGFR, прогрессировал после химиотерапии, и хотя предварительные данные исследования свидетельствуют о значительном ответе на лечение, как и в случае с большинством таргетных методов лечения, резистентность неизбежно развивается.
Команда MGH проанализировала образцы от трех пациентов с FGFR2-положительным ICC, включенных в исследование BGJ398, у которых лечение привело к снижению опухоли на 30-50% с последующим прогрессированием заболевания через четыре-восемь месяцев. Анализ внеклеточной ДНК (вкДНК) из образцов крови, взятых до лечения BGJ398 и после прогрессирования опухоли, показал, что у каждого пациента развилось от одной до пяти новых мутаций киназного домена FGFR2. Общей мутацией, которая возникла у всех трех пациентов, была FGFR2 V564F, мутация привратника, которая препятствует связыванию BGJ398 с FGFR. Другие мутации изменили конформацию FGFR2, что привело к непрерывной передаче сигналов по пути.
Образцы экспресс-аутопсии у одного пациента, который умер после прогрессирования заболевания при лечении BGJ398, показали, что разные метастазы содержат разные мутации FGFR2, что демонстрирует, что множественные различные механизмы могут вызывать резистентность у отдельных пациентов. Обработка BGJ398-устойчивых клеточных линий несколькими другими ингибиторами FGFR показала, что другие структурно разные препараты того же класса могут быть способны преодолевать мутации устойчивости к FGFR2.
"Как видно из развития устойчивости к другим целевым лечебным препаратам, выявленные нами механизмы неоднородны, и для преодоления этих механизмов устойчивости могут потребоваться различные терапевтические подходы," говорит старший и соавтор-корреспондент Эндрю X. Чжу, доктор медицинских наук, директор отдела исследований рака печени онкологического центра MGH. "Помимо того, что мы помогаем понять, почему у пациентов развилась опухоль в течение нескольких месяцев после начала рационально выбранной таргетной терапии, наши результаты также предполагают, что биопсия опухоли может недооценивать механизмы резистентности. Повторный анализ вкДНК может дать более полную картину действующих механизмов."