В течение первых 24 часов вторжения паразита, вызывающего малярию, Plasmodium falciparum, красные кровяные тельца начинают терять способность деформироваться и продавливаться через крошечные кровеносные сосуды – один из признаков смертельной болезни, от которой ежегодно заражаются почти 400 миллионов человек. Теперь международная группа исследователей во главе с профессором Массачусетского технологического института продемонстрировала, почему это происходит.
Выключив ген паразитического белка под названием RESA (кольцевой инфицированный поверхностный антиген эритроцитов), исследователи обнаружили, что белок, передаваемый паразитом во внутреннюю молекулярную сеть клетки, заставляет эритроциты становиться менее деформируемыми.
"Это первый раз, когда было показано, что конкретный белок оказывает такое сильное влияние на деформируемость эритроцитов," сказал Субра Суреш, профессор инженерных наук Форда и старший автор статьи о работе, опубликованной в онлайн-выпуске Proceedings of the National Academy of Sciences за неделю с 21 мая.
Работа, результат сотрудничества между исследователями Массачусетского технологического института, Института Пастера в Париже, Франция и Национального университета Сингапура, в конечном итоге может привести к разработке методов лечения, нацеленных на белок паразита.
Суреш, занимающий должности в области материаловедения и инженерии, биологической инженерии, машиностроения и Отделения медицинских наук и технологий Гарвардского Массачусетского технологического института, изучает механику эритроцитов и влияние малярии на эти клетки в течение нескольких лет.
Когда малярийный паразит, Plasmodium falciparum, заражает эритроциты, клетки крови теряют способность деформироваться и в конечном итоге слипаются и застревают в крошечных кровеносных сосудах или капиллярах.
Долгое время считалось, что белок RESA участвует на ранних стадиях этого процесса. Паразит производит RESA на первой стадии малярии (известной как стадия кольца), а затем переносит его на поверхность клетки.
В этом эксперименте исследователи клонировали паразита, а затем отключили ген, который вырабатывает RESA, а затем измерили деформируемость эритроцитов с помощью "оптический пинцет," которые используют лазеры для растяжения клеточных мембран.
Они обнаружили, что в эритроцитах, инфицированных паразитами без RESA, деформируемость оставалась нормальной в течение первых 24 часов заражения. У других паразитов, у которых RESA снова включали после нокаута, на деформируемость влияли так же, как и у паразитов (дикого типа), у которых RESA никогда не выходил из строя.
"То, что деформируемость изменилась в несколько раз, стало большим сюрпризом," сказал Суреш.
Поскольку пациенты с малярией обычно испытывают приступы высокой температуры, исследователи также проводили свои эксперименты при лихорадочных температурах (около 41 градуса по Цельсию), а также при нормальной температуре тела (37 градусов по Цельсию). Они обнаружили, что RESA оказывает гораздо большее влияние на деформируемость при высоких температурах.
Исследовательская группа считает, что когда RESA перемещается к клеточной мембране, он связывается с цитоскелетом клетки – каркасом из белков, который находится внутри клеточной мембраны. В статье, опубликованной ранее в этом году, Суреш и его коллеги продемонстрировали, что способность здоровых эритроцитов к деформации зависит от структуры этой сети.
Когда связи в белковой сети разрываются, в цитоскелете открываются отверстия, позволяя клетке стать более жидкой и протискиваться через узкие проходы. Но когда RESA связывается с сетью, это, вероятно, препятствует способности белков разрывать и формировать связи друг с другом, что снижает деформируемость, согласно Сурешу. В несвязанном параллельном исследовании исследователи из Нью-Йоркского центра крови и их сотрудники недавно идентифицировали определенные участки в цитоскелете красных клеток, с которыми связывается RESA.
В будущих исследованиях исследователи планируют изучить влияние белков, вырабатываемых малярийным паразитом, на более поздних стадиях заражения. Они также планируют выяснить, играет ли белок RESA какую-либо роль в том, почему другой штамм малярийного паразита, Plasmodium vivax, менее смертен, чем P. falciparum.
Сотрудничество между Массачусетским технологическим институтом и Институтом Пастера началось с случайной встречи: в переполненном кафетерии Высшей шахты в Париже, куда Суреш приезжал несколько лет назад, он встретил коллегу из Института Пастера. Она познакомила его с исследователями, изучающими малярию в Пастере, в том числе микробиологом Моникой Диез-Сильва, ныне докторантом Массачусетского технологического института и автором статьи PNAS.
Вскоре после этой встречи Суреш начал официальное сотрудничество, известное как GEM4 (Глобальное предприятие микромеханики и молекулярной медицины), которое объединяет исследователей из Массачусетского технологического института, Института Пастера, Национального университета Сингапура и других университетов по всему миру. В этом году GEM4 проведет свою вторую летнюю школу, где ученые узнают о работе друг друга и налаживают исследовательские партнерства. Эта деятельность GEM4 поддерживается рядом учреждений, включая Национальный научный фонд.
Междисциплинарные, многонациональные исследования на стыке инженерии, наук о жизни и медицины, имеющие серьезные последствия для общественного здравоохранения, являются "именно то, что GEM4 был разработан для облегчения и достижения," Суреш сказал.
Источник: Массачусетский технологический институт