Регулирование окислительного стресса имеет решающее значение для выживания клеток. Новое доклиническое исследование Института рака Розуэлл-Парка (RPCI) выявило два ключевых механизма, с помощью которых регулируется окислительный стресс в нормальных и раковых клетках.
Окислительный стресс возникает, когда клетка не может адекватно удалять активные формы кислорода (АФК) или реактивные молекулы, которые возникают в результате метаболизма кислорода. Чтобы снизить эти токсично высокие уровни ROS, клетки активируют связанный с NF-E2 фактор транскрипции 2 (Nrf2), который обычно находится в цитоплазме. Однако в условиях окислительного стресса Nrf2 перемещается в ядро, где он индуцирует транскрипцию антиоксидантных генов.
В течение многих лет детоксикация ROS считалась основной функцией Nrf2. В свою очередь, активация Nrf2 считалась основным и универсальным механизмом детоксикации АФК.
В статье для журнала Molecular Cell команда под руководством Михаила Никифорова, доктора философии, профессора онкологии и сотрудника кафедры биологии клеточного стресса в RPCI, продемонстрировала, что при определенных условиях поведение Nrf2 прямо противоположно его нормальному. виды деятельности. Эти ученые показали, что если внутриклеточные ROS превышают критический порог, Nrf2 индуцирует экспрессию фактора транскрипции Klf9 (Kruppel-подобный фактор 9), который, в свою очередь, еще больше увеличивает уровни ROS, подавляя клеточные антиоксидантные гены, что в конечном итоге приводит к гибели клеток. Команда проверила этот ранее нераспознанный механизм прямой связи регуляции АФК in vivo, используя животную модель идиопатического легочного фиброза, неизлечимого заболевания легких.
Активные формы кислорода играют двойную роль в онкогенезе. В то время как низкие уровни ROS способствуют пролиферации опухолевых клеток и увеличивают генетическую нестабильность, высокие количества ROS вредны для пролиферации или выживания клеток, подавляя как здоровые, так и больные клетки. Результаты исследования идентифицируют Klf9 как молекулярный "выключатель" между анти- и прооксидантными функциями Nrf2.
"Опухолевые клетки демонстрируют повышенное образование активных форм кислорода как следствие высокой метаболической активности. Следовательно, опухоли часто развивают адаптивные механизмы для подавления высоких уровней АФК, поэтому мы искали способы использовать их слабость перед лицом увеличения АФК," отмечает доктор. Никифоров. "Наши результаты показывают, что истощение Klf9 может быть полезным при злокачественных новообразованиях, когда большое количество ROS препятствует прогрессированию опухоли, включая колоректальный и гинекологический рак. Наши данные могут также подтвердить роль Klf9 в качестве общего супрессора опухолей и предоставить дальнейшее понимание механизма, с помощью которого опухоли приобретают устойчивость к более высоким уровням АФК."
Активация Klf9 может оказаться эффективным дополнением к терапии, которая вызывает окислительный стресс как механизм убийства клеток, включая цисплатин, триоксид мышьяка и экспериментальный агент элескломол. Доктор. Никифоров и его команда начали последующие исследования, чтобы выяснить роль Klf9 и его мишеней в прогрессировании опухоли и лекарственной устойчивости некоторых трудноизлечимых видов рака, включая меланому и множественную миелому.
Эта работа была частично поддержана двумя грантами Национальных институтов здравоохранения (NIH): награды R01CA120244 от Национального института рака (NCI) и R01AI079253 от Национального института аллергии и инфекционных заболеваний (NIAID). Дополнительные средства предоставлены грантом RSG-10-121-01 Американского онкологического общества (ACS).
Бумага, "Nrf2 усиливает окислительный стресс за счет индукции Klf9," был опубликован в Интернете перед выходом в печать сегодня и доступен в ячейке.com / молекулярная ячейка.