Исследователи из Массачусетского технологического института, Alnylam Pharmaceuticals и других организаций продемонстрировали безопасность многообещающего типа генетической терапии, которая может привести к лечению широкого спектра заболеваний, таких как рак.
Работа, которая будет опубликована в сентябре. 27 номер журнала Nature, описывающий новый подход к проведению терапии. В статье, опубликованной в журнале Nature в прошлом году, сообщалось, что другой широко используемый подход привел к гибели мышей.
Исследование сосредоточено на РНК-интерференции, или РНКи, ключевой части генетического механизма организма. РНКи работает за счет использования коротких цепей РНК, чтобы блокировать экспрессию определенных генов.
«RNAi обладает огромным потенциалом в качестве терапевтического агента», – сказал Дэниел Андерсон, научный сотрудник Центра исследований рака Массачусетского технологического института и один из авторов новой статьи.
Однако статья, опубликованная в журнале Nature в прошлом году другой командой, показала, что большие дозы одного типа РНК, используемой для РНКи, короткой шпилечной РНК, нарушили другой ключевой путь РНК, путь микроРНК, и привели к смерти мышей в исследовании. По словам Андерсона, этот результат обеспокоил некоторых исследователей РНКи.
«Эта первая статья продемонстрировала, что короткая РНК шпильки может привести к гибели мышей», – сказал он. «Исследователи были обеспокоены тем, что второй тип РНК, малая интерферирующая РНК (миРНК), будет вызывать такую же токсичность.”
В текущем исследовании исследователи продемонстрировали, что миРНК не обладает такими же токсическими эффектами, как большие дозы shРНК, потому что она не мешает пути микроРНК. Кроме того, они достигли 80-процентного подавления целевых генов в клетках печени мышей и хомяков.
«Используя химически синтезированную миРНК, вы можете доставить достаточное количество миРНК для достижения терапевтически ценного сайленсинга генов, не вмешиваясь в эндогенную микроРНК клетки», – сказал Дэвид Бамкрот, директор по исследованиям в Alnylam (стартап MIT) и один из авторов статьи.
Исследовательская группа использовала новую систему доставки РНК, разработанную в Массачусетском технологическом институте, подробности которой будут опубликованы в следующей статье, для выполнения РНК-интерференции.
Во многих исследованиях РНКи, в том числе в том, за которым следила группа MIT / Alnylam, исследователи используют ретровирусы для доставки генов, кодирующих короткую шпилечную РНК, которая является предшественником миРНК. После того, как ген включен в ДНК клетки, короткая шпилечная РНК синтезируется и транспортируется из ядра клетки в цитоплазму для дальнейшей обработки.
Более раннее исследование показало, что большое количество короткой шпилечной РНК блокирует способность клетки экспортировать микроРНК, которая использует тот же путь экспорта. Без нормально функционирующей микроРНК мыши погибли. Низкие дозы короткой шпилечной РНК не были токсичными, но дозу трудно контролировать, потому что, как только ген shRNA включается в ДНК клеток-хозяев, он экспрессируется в течение длительных периодов времени, сказал Бамкрот.
В текущем исследовании MIT / Alnylam миРНК доставлялась непосредственно в цитоплазму клетки, поэтому она не конкурировала с экспортом микроРНК.
«Мы хотели продемонстрировать, что если вы пойдете ниже этого (экспортного) этапа пути, вы не столкнетесь с препятствием для пути микроРНК», – сказал Бамкрот. «С синтетическими миРНК мы доставляем определенную дозу и знаем, как долго длится эффект. Если возникают проблемы с токсичностью, дозирование можно прекратить в любое время. Управлять намного проще, а значит, безопаснее.”
Источник: Массачусетский технологический институт