Эпигенетические механизмы предоставляют альтернативные возможности для нацеливания, но их вклад в метастазирование саркомы Юинга и прогрессирование болезни остается малоизученным.
Здесь авторы показывают, что эпигенетические регуляторы KDM5A и PHF2 способствуют росту и метастатическим свойствам саркомы Юинга и, что поразительно, активируют экспрессию многих прометастатических генов, репрессированных EWS / Fli1. Эти гены включают L1CAM, который связан с неблагоприятными исходами при саркоме Юинга и способствует миграционным и инвазивным свойствам.
KDM5A и PHF2 сохраняют свои эффекты стимуляции роста в более метастатически мощных клетках EWS / Fli1low, а PHF2 способствует как инвазии, так и экспрессии L1CAM в этой популяции клеток.
Вместе эти исследования идентифицируют KDM5A и PHF2 в качестве новых факторов, способствующих развитию заболевания, и потенциальных новых мишеней при саркоме Юинга, включая более метастатически мощную популяцию клеток EWS / Fli1low.
Доктор. Пол Джедлика из Университета Колорадо в Денвере сказал:, "Саркома Юинга, второй по распространенности рак костей и мягких тканей у детей и молодых людей, является биологически и клинически агрессивным злокачественным новообразованием с сильной тенденцией к метастазированию и плохими долгосрочными результатами."
Посредством этих и других механизмов EWS / Fli1 и родственные слияния вызывают драматические изменения в экспрессии генов, которые управляют аберрантной пролиферацией и выживанием клеток и необходимы для туморогенеза.
Хотя роль EWS / Fli1 как движущей силы аберрантной клеточной пролиферации, выживаемости, онкогенной трансформации и роста опухоли хорошо известна, гораздо меньше известно о механизмах, лежащих в основе высокой метастатической склонности саркомы Юинга.
Примечательно, что хотя EWS / Fli1 обеспечивает положительный регуляторный контроль над некоторыми прометастатическими генами и путями, многочисленные исследования показывают, что в целом EWS / Fli1 оказывает репрессивный эффект на важные метастатические свойства саркомы Юинга.
А именно, EWS / Fli1: ингибирует клеточную адгезию, подвижность и инвазию in vitro; подавляет экспрессию многих генов, способствующих метастазированию; и подавляет колонизацию органов и развитие метастазов в моделях инъекций в хвостовую вену in vivo.
Интересно, что недавние исследования демонстрируют, что экспрессия EWS / Fli1 количественно неоднородна как в клеточных линиях, полученных от пациентов, так и в опухолях, причем некоторые клетки экспрессируют высокие уровни EWS / Fli1, а некоторые – низкие.
"Исследовательская группа Jedlicka пришла к выводу в своей исследовательской работе Oncotarget Research, что наши исследования раскрывают существование эпигенетических механизмов при саркоме Юинга"