Исследователи из Университета Алабамы в Бирмингеме изучают, как ожирение ухудшает память, и исследуют лежащий в основе молекулярный механизм, который вызывает это снижение.
Они обнаружили, что эпигенетические изменения нарушают регуляцию генов, связанных с памятью, и определенный фермент в нейронах мозга гиппокампа, по-видимому, является связующим звеном между хроническим ожирением и когнитивным снижением. Их работа опубликована в январе. 27 выпуск журнала Neuroscience.
Ожирение поражает развитые страны, и среди многочисленных негативных последствий для здоровья, связанных с ожирением, есть нарушение памяти, которое наблюдается у людей среднего и пожилого возраста с ожирением. Причина этого снижения? Эксперименты с тучными грызунами дали ключ к разгадке: изменена экспрессия генов в области гиппокампа мозга. До сих пор не были известны причины изменения экспрессии генов, а также механизм, посредством которого ожирение приводит к патогенным нарушениям памяти.
Было одно подозрение: эпигенетическая дисрегуляция в нейронах гиппокампа. Основополагающие эксперименты последнего десятилетия связали создание долговременной памяти с изменениями в метилировании и гидроксиметилировании ДНК – изменениями, вызванными эпигенетическими механизмами, которые находятся выше уровня генов.
Такие длительные молекулярные изменения в ДНК, по-видимому, играют важную роль в стимулировании или подавлении формирования памяти благодаря своей способности увеличивать или уменьшать экспрессию генов, которые помогают нейронам мозга создавать новые синаптические связи.
Исследователи UAB теперь показали, что эпигенетические изменения действительно связаны с изменениями в экспрессии связанных с памятью генов в гиппокампе мышей с ожирением, и эти эпигенетические изменения коррелируют со снижением пространственной памяти местоположения объекта у мышей с ожирением. Исследователи UAB также указали, что уменьшение количества одного конкретного генного продукта, связанного с памятью – SIRT1 – является основной патогенной причиной нарушения памяти, вызванного ожирением. Субрегион головного мозга гиппокампа важен для консолидации долговременной памяти.
Автор, ответственный за переписку J. Дэвид Свитт, доктор философии.D., первый автор Фрэнки Д. Хейворд, доктор философии.D., и коллеги из отделения нейробиологии UAB, Evelyn F. McKnight Brain Institute, напишите, что эти данные "предоставить первые доказательства того, что ожирение, вызванное диетой с высоким содержанием жиров, приводит к зависящему от времени развитию аберрантных эпигенетических модификаций в гиппокампе, а также к соответствующему снижению экспрессии различных генов, связанных с памятью."
Свитт отметил, "Мы считаем, что это очень захватывающее открытие, которое определяет новую связь между диетой, эпигенетикой и когнитивной функцией, особенно в свете растущей эпидемии ожирения в США.S. и в другом месте."
Эту работу пишут, "предлагает новую рабочую модель, которая может служить концептуальной основой для разработки терапевтических вмешательств при нарушении памяти, вызванном ожирением."
Подробно о причине измененной экспрессии генов исследователи UAB обнаружили, что:
У мышей с ожирением, вызванным диетой, на 20-й неделе была нарушена производительность в тестах на запоминание местоположения объекта, а в их гиппокампе была нарушена синаптическая пластичность, что было измерено с помощью долгосрочной потенциации.
Четыре связанных с памятью гена – Ppargc1a, Ppp1cb, Reln и Sirt1 – показали значительно сниженную экспрессию генов на 23 неделе ожирения, вызванного диетой, как это было замечено ранее, а последние три значительно увеличили метилирование ДНК в промоторных областях их генов. Известно, что повышенное метилирование снижает экспрессию генов. Кроме того, промоторная область Sirt1 также значительно снизила гидроксиметилирование ДНК. Экспрессия генов увеличивается или уменьшается по мере увеличения или уменьшения гидроксиметилирования ДНК.
Нарушение памяти, вызванное ожирением, развивается с течением времени. Всего за 13 недель ожирения, вызванного диетой, на семь недель раньше, чем в описанных выше экспериментах, у мышей не было значительного нарушения памяти расположения объектов, а через 16 недель ожирения, вызванного диетой, также на семь недель раньше, чем указано выше, ни один из генов не обнаружил значительное увеличение метилирования ДНК. Только один ген через 16 недель – Ppargc1a – показал значительное снижение экспрессии генов и гидроксиметилирования ДНК.
Чтобы исследовать механизм, с помощью которого ожирение приводит к патогенным нарушениям памяти, исследователи UAB сосредоточились на гене Sirt1, который вырабатывает фермент, который активен в нейроне во время расходования энергии и мобилизации жира. Этот фермент, по-видимому, истощен и не работает при ожирении, а удаление гена Sirt1 в головном мозге вскоре после рождения, как известно, ухудшает память и способность формировать новые нервные синапсы. Эти роли продукта гена SIRT1 – как в молекулярной патологии, вызванной диетой с высоким содержанием жиров, так и в ухудшении памяти – предполагают, что он может быть связующим звеном между хроническим ожирением и снижением когнитивных функций.
Хейворд, Свэтт и его коллеги обнаружили, что в гиппокампе мышей с ожирением значительно снижена экспрессия белка SIRT1, а субстрат фермента, ацетилированный р53, значительно увеличен, что свидетельствует о снижении ферментативной активности. Кроме того, целенаправленная делеция Sirt1 в области переднего мозга, которая включает гиппокамп, в возрасте 8-12 недель показала снижение мРНК и белка Sirt1 в гиппокампе, и эти мыши показали нарушение памяти расположения объектов при тестировании через две недели.
Кроме того, химическая активация SIRT1 у мышей с ожирением, вызванных диетой, путем кормления их ресвератролом показала снижение уровней ацетилированного p53, что свидетельствует об увеличении ферментативной активности SIRT1, а у мышей с ожирением, получавших ресвератрол, была нормальная память о местоположении объекта по сравнению с контрольной группой. тучные мыши. У мышей с ожирением, получавших ресвератрол, не было улучшенной памяти по сравнению с нормальными мышами. Это говорит о том, что ресвератрол сохранил пространственную память, зависящую от гиппокампа, и функцию SIRT1 в гиппокампе.
Около 10 лет назад лаборатория Свэтта сделала плодотворное открытие, что повседневный опыт задействует эпигенетические механизмы в субрегионах мозга, и возникающие в результате эпигенетические изменения в ДНК критически важны для формирования долговременной памяти и стабильного хранения долговременной памяти. Газета Neuron 2007 года "Ковалентная модификация ДНК регулирует формирование памяти," Кортни Миллер, доктор философии.D., и Sweatt, были первыми, кто показал, что активная регуляция химической структуры ДНК участвует в обучении и изменениях в мозге, обусловленных опытом.
Ожирение и снижение когнитивных функций
Доказательства, указывающие на связь между ними, включают: