Ученые из Австралии и Великобритании провели наиболее глубокий анализ 100 геномов рака поджелудочной железы и выделили 4 подтипа, которые могут помочь в дальнейшем лечении пациентов. Исследование опубликовано в журнале Nature сегодня.
Используя секвенирование всего генома, команда выявила широкие закономерности «структурных вариаций» или изменений, ранее невидимых, когда было возможно секвенировать только гены, кодирующие белок (около 1% генома).
Подобно тому, как спутниковые изображения позволяют нам видеть Землю в целом и увеличивать детализацию, когда мы выбираем, секвенирование всего генома позволяет нам одинаково эффективно рассматривать глобальные и локальные повреждения ДНК.
Подобно суше или шельфовым ледникам, целые хромосомы могут разрушаться и перестраиваться. Кусочки ДНК могут отделяться от одной хромосомы и присоединяться к другой. Гены можно инвертировать, удалять или умножать.
Благодаря глобальному обзору в новом исследовании были обнаружены четыре типа геномной перестройки, включая «стабильный», «локально реорганизованный», «рассеянный» и «нестабильный». В некоторых случаях – особенно в «нестабильных» геномах, которые демонстрируют дефектные механизмы восстановления ДНК – эффективные методы лечения предлагались сами собой.
Профессора Эндрю Бианкин и Шон Гриммонд, заведующие лабораториями Сиднейского Института медицинских исследований Гарвана и Института молекулярной биологии (IMB) Университета Квинсленда, соответственно, возглавили исследование, ставшее результатом гораздо более крупного текущего проекта. Оба сейчас базируются в Онкологическом исследовательском центре Вольфсона Вола при Университете Глазго в Шотландии. Они сотрудничали с биоинформатиком доктором Никола Вадделл из IMB, который интерпретировал результаты секвенирования.
Предыдущее исследование той же группы, в котором изучались только «экзомы» – гены, кодирующие белок – в одной и той же когорте из 100 пациентов, показало сложный мутационный ландшафт, а также огромную гетерогенность опухолей. Присутствовали тысячи мутировавших генов, и "доминировал длинный хвост редко мутировавших генов", сказал профессор Бианкин.
"Суть в том, что нам действительно нужно задуматься о переходе к секвенированию всего генома в качестве диагностического императива.
"Пациенты в нашей когорте дали свое согласие перед операцией, и мы смогли отслеживать их прогресс, сравнивая их выживаемость с различными видами лечения, которые им давали.
"Секвенирование всего генома дало нам гораздо более четкую картину, чем было раньше. Мы смогли отразить наш анализ на пациентах и начали видеть лучшую связь между показаниями, терапией и результатами.
"В геноме рака может произойти множество различных катастрофических событий. Их можно описать широко и обобщенно, например, географические события, такие как «вулкан», «землетрясение» или «шторм». Вы никогда не станете свидетелем двух одинаковых вулканов или двух одинаковых землетрясений – но сходства достаточно, чтобы сгруппировать их.
"Когда вы секвенируете геном, вы можете сказать, произошел ли вулкан, землетрясение или местная буря – конечно, метафорически говоря."
"Когда вы только секвенируете экзомы, вы можете увидеть упавшее дерево, но вы не узнаете, упало ли оно в результате землетрясения, шторма или другого неизвестного фактора."
Многообещающим выводом из этого исследования стало предположение, что пациенты с «нестабильными» геномами, как правило, хорошо реагируют на препараты на основе платины, которые повреждают ДНК или, потенциально, на новые ингибиторы PARP, которые не позволяют клеткам восстанавливать ДНК.
"В то время как геном рака биологически повреждается медленно, он повреждается так, что дает ему преимущество в выживании," сказал Бьянкин.
"Если вы нанесете еще больший ущерб, чем это, клетка не сможет отремонтировать себя так, как это может делать обычная клетка, и она умрет. Это идея агентов, повреждающих ДНК при раке."
Профессор Бианкин планирует провести в Великобритании клиническое испытание на пациентах с раком поджелудочной железы "количество рук".
"Так, например, если мы используем новую иммунотерапию, а у нас еще нет биомаркера, мы дадим его всем пациентам и проверим их геномы, чтобы увидеть, какие из них реагируют, а какие нет.
"У нас также будут различные подтипы генома, которые возникли в результате этого исследования – где в некоторых случаях мы можем видеть, что мутация соответствует конкретной мишени лекарственного средства. Мы выберем эти группы пациентов и протестируем целевую терапию, которая, по нашему мнению, должна работать."
"Нам действительно нужно проводить небольшие исследования в поисках более значительных эффектов – и если мы потерпим неудачу, мы потерпим неудачу быстро и дешево и согласимся с определенным уровнем риска."
При раке поджелудочной железы средняя выживаемость составляет 6 месяцев, а 5-летняя выживаемость составляет менее 5%. Настоятельно необходимо найти лучший способ отбора пациентов для текущего лечения и разработать новые терапевтические стратегии.