Хотя определенные генетические варианты увеличивают риск болезни Альцгеймера (БА), возраст является самым сильным известным фактором риска. Но то, каким образом молекулярные процессы старения предрасполагают людей к БА или нарушаются при БА, остается загадкой. Группа исследователей из Медицинской школы Перельмана при Университете Пенсильвании, опубликовавшая на этой неделе публикацию в журнале Nature Neuroscience, описала эпигеномный ландшафт мозга при БА, особенно в одной из областей, пораженных на ранней стадии БА, – боковой височной доле. Они сравнили их как с более молодыми, так и с пожилыми когнитивно нормальными контрольными субъектами. Команда описала обогащение всего генома химической модификацией гистоновых белков, которая регулирует уплотнение хромосом в ядре (так называемое ацетилирование лизина 16 на гистоне H4, или сокращенно H4K16ac).

Изменения в способе модификации H4K16ac вдоль генома при болезни по сравнению с нормальным стареющим мозгом могут указывать на места для будущих разработок лекарств. Поскольку изменения в H4K16ac регулируют экспрессию генов, локализация и количество эпигенетических изменений называется "эпигенетический ландшафт."

"Это первый раз, когда мы смогли взглянуть на эти взаимосвязи в тканях человека с помощью пожертвованной посмертной ткани мозга из Penn Brain Bank," сказала Шелли Бергер, доктор философии, профессор клеточной биологии и биологии развития в Медицинской школе Перельмана и профессор биологии в Школе искусств и наук. "Наши результаты устанавливают основу для эпигенетической связи между старением и болезнью Альцгеймера."

Бергер, также директор Института эпигенетики Пенна, Нэнси Бонини, доктор философии, профессор биологии, и Брэд Джонсон, доктор медицинских наук, доцент кафедры патологии и лабораторной медицины, являются соавторами нового исследования.

H4K16ac – ключевая модификация для здоровья человека, поскольку он регулирует клеточные реакции на стресс и повреждение ДНК. Команда обнаружила, что, хотя нормальное старение приводит к увеличению H4K16ac в новых положениях вдоль генома и увеличению того, где он уже присутствует, в отличие от этого, AD влечет за собой потери H4K16ac в непосредственной близости от генов, связанных со старением и AD. Кроме того, команда обнаружила связь между локализацией изменений H4K16ac и генетическими вариантами, идентифицированными в предыдущих исследованиях ассоциации с геномом БА.

Трехстороннее сравнение ткани головного мозга более молодого, старшего возраста и БА выявило определенный класс изменений H4K16ac в БА по сравнению с нормальными возрастными изменениями в головном мозге. Это открытие указывает на то, что определенные нормальные старческие изменения в эпигеноме могут фактически защитить от БА, и когда они идут наперекосяк, человек может стать предрасположенным к БА.

"Эти анализы указывают на новую модель болезни Альцгеймера. В частности, кажется, что AD – это не просто прогрессирующее состояние нормального старения, а скорее нарушение регуляции старения, которое может вызывать специфические для болезни изменения в структуре хроматина – сочетание гистоновых белков и ДНК." сказал первый автор Рафаэлла Нативио, доктор философии, научный сотрудник лаборатории Бергера.

Накопление межклеточных амилоидных бляшек и нейрофибриллярных клубков – два признака БА, которые приводят к гибели нейронов и соответствующей потере когнитивных способностей. Однако экспрессия бляшек и клубков происходит очень поздно в развитии БА, в то время как изменения эпигенома могут произойти намного раньше и представляют собой мишени для атаки с помощью лекарств.

Авторы подчеркнули, что это исследование не предлагает лекарства от БА, а скорее предлагает возможность найти способы предотвратить гибель нервных клеток и улучшить качество старения. Их предстоящие эксперименты направлены на обнаружение физиологических изменений, которые вызывают снижение H4K16ac именно в мозге с БА, но не в мозге нормального возраста.