Органы, в которых белые кровяные тельца (лимфоциты) могут стать злокачественными
(PhysOrg.com) – исследуемый препарат лишил клетки неходжкинской лимфомы способности выживать слишком долго и слишком быстро размножаться, согласно раннему исследованию, недавно опубликованному в журнале Experimental Hematology.
Для нормального функционирования клетки, из которых состоят ткани тела, должны "решить" когда делить и умножать (размножаться) и когда умирать. Смерть клеток ограничивает популяцию клеток человека в качестве противовеса росту, и миллиарды клеток должны умирать каждый год только для того, чтобы поддерживать постоянное число. Рост и смерть клеток тщательно регулируются сигнальными сетями, которые либо поощряют, либо препятствуют выживанию. Когда этот противовес по ошибке смещается слишком далеко в пользу роста, возникают опухоли.
Одна из таких сетей вращается вокруг нейротропинов, которые "рассказать" нервные клетки не умирали и продолжали размножаться, как часть нормального функционирования. Известно, что те же нейротрофические сигналы вызывают рак центральной нервной системы, когда они не сбалансированы канцерогенами. Текущее исследование показало, что нейротрофины также заставляют ключевые иммунные клетки сопротивляться гибели клеток и размножаться как часть наиболее смертоносных лимфом, и что экспериментальное соединение, грибковое химическое вещество под названием K252a, восстановило их способность умирать.
Неходжкинская лимфома (НХЛ) является зонтиком для более чем 30 типов рака, которые развиваются в важном типе лейкоцитов – лимфоцитах. Лимфоциты включают В-клетки, рабочие лошадки иммунной системы, которые прикрепляются к захватчикам (e.грамм. бактерии, вирусы) и производят армию антител, предназначенных для атаки конкретного патогена. В НХЛ B-клетки в лимфатической системе растут ненормально, и большинству пациентов диагноз ставится слишком поздно, чтобы получить пользу от традиционной химиотерапии.
"Срочно необходимы новые подходы к лечению неходжкинской лимфомы, и результаты этого исследования указывают на одно из них с необычными перспективами," сказал Санджай Маггирвар, доктор философии.D., доцент кафедры микробиологии & Иммунология в Медицинском центре Университета Рочестера и автор-корреспондент исследования. "Мы считаем, что нашли тонкий и точный механизм, который сокращает продолжительность жизни многих видов раковых клеток, позволяя нормальным В-клеткам жить дальше."
Survivor: Cell Edition
Гибель клеток (апоптоз) контролируется сложной сетью сигналов, включая токсины, гормоны и факторы роста, такие как нейротрофины, которые действуют путем взаимодействия с белками особой формы, называемыми рецепторами Trk, на поверхности клеток. Когда они пристыковываются к своим рецепторам, как корабли, заходящие в порт, нейротрофины изменяют форму дока, так что цепные реакции передают сообщения внутри клетки. Текущее исследование поддерживает теорию о том, что раковые В-лимфоциты секретируют нейротрофины, которые взаимодействуют с рецепторами Trk на своей поверхности. Результаты являются первым доказательством того, что саморегулирующийся (аутокринный) нейротрофический механизм способствует ненормальному выживанию и пролиферации в наиболее агрессивных клеточных линиях НХЛ.
Среди сигнальных путей, запускаемых, когда нейротрофин связывается со своим рецептором Trk, есть путь белкового комплекса ядерного фактора каппа B (NFkappaB), который включает гены, которые различаются в зависимости от типа клетки. В раковых B-клетках NFkappaB сигнализирует о создании интерлейкина 6, сигнальной молекулы, установленной в прошлых исследованиях для увеличения продолжительности жизни B-клеток.
Следующим интуитивным шагом будет блокировка передачи сигналов NFkappaB, и было обнаружено более 900 соединений, которые это делают. Однако ни один из них не преобладал в клинике, потому что этот сигнальный путь важен для функционирования здоровых клеток человека, а также для роста опухоли. Успешный препарат должен блокировать часть пути NFkappaB, но не затрагивать другие аспекты. Доступный в настоящее время блокатор NFkappaB, Velcade, добился определенных успехов в качестве химиотерапевтического средства, поскольку его влияние на этот путь является непрямым и умеренным.
Ажиотаж вокруг исследуемого препарата, K252a, исходит из его доказательств того, что его влияние на передачу сигналов NFkappaB также является точным, мягким и легко обращаемым. В исследованиях клеточных культур результаты Маггирвара предполагают, что K252a вызывает кластеризацию одной части комплекса NFkappaB, белка, называемого RelA, в структурах, называемых ядрышками. Оказавшись там, RelA больше не может взаимодействовать с геносодержащими хромосомами, на которые в противном случае он мог бы повлиять (e.грамм. тот, что для интерлейкина 6).
Красота предлагаемого исследуемого препарата "Распространение RelA" механизм будет заключаться в том, что он позволяет другим частям комплекса NFkappaB, таким как относительный CRel RelA, продолжать передачу сигналов. RelA и CRel взаимозаменяемы во многих путях, но только RelA управляет экспрессией гена, кодирующего IL6, способствуя долголетию В-клеток. В экспериментах воздействие K252a вызвало гибель клеток в пять раз больше активированных В-клеток, которые очень напоминают раковые В-клетки, чем нормальные покоящиеся В-клетки. Кроме того, эксперименты показали, что K252a не дает лимфомоподобным клеткам делиться и размножаться.
Чтобы распространить свои выводы на другие типы рака, команда затем проанализировала экспрессию Trk и нейротрофинов в клеточных линиях, полученных из рака груди, лимфомы Беркитта и множественной миеломы, а также влияние на них K252a. Они обнаружили, что такой же каскад аутокринной передачи сигналов нейтрофина существует и в этих других раковых клетках, что снова способствует ненормальному выживанию и которому K252a противодействует.
На следующем этапе команда проверит эффект K252a на живых мышах с НХЛ в партнерстве с онкологами из лаборатории Джеймса П. Онкологический центр Уилмота при Медицинском центре, который в сентябре 2008 года выиграл грант SPORE от Национального института рака для поддержки расширения исследований и клинических испытаний лимфомы.
Вместе с Маггирваром исследованием руководила Линн Снайдерхан, Ph.D., Татьяна Гарсия-Бейтс, Ph.D., Майкл Бургарт и Ричард Фиппс, доктор философии.D., в отделении микробиологии & Иммунология, и Стивен Бернштейн, М.D., содиректор программы биологии лимфомы Уилмота. Работа поддержана грантами Национального института здоровья.
"Результаты текущего исследования предоставляют убедительные доказательства существования порочного круга в неходжкинской лимфоме, петли, в которой В-клетки секретируют слишком много нейтрофинов, которые взаимодействуют со слишком большим количеством рецепторов Trk на своей поверхности, что способствует ненормальному выживанию этих клеток," Маггирвар сказал. "Мы считаем, что исследуемый препарат разорвал эту смертельную петлю в клетках лимфомы."
Источник: Медицинский центр Университета Рочестера (новости: в Интернете)