Ученые выследили и количественно оценили различное происхождение клеток, вызывающих фиброз, неизлечимое, неконтролируемое заживление ран, которое оставляет шрамы и в конечном итоге разрушает такие органы, как легкие, печень и почки.
Результаты исследований, проведенных в Медицинском центре Beth Israel Deaconess, Гарвардской медицинской школы и Массачусетского технологического института в Бостоне и продолженных в онкологическом центре MD Anderson при Техасском университете, представлены в предварительной онлайн-публикации в Nature Medicine 30 июня.
"Ответ на фундаментальный вопрос о происхождении этих клеток путем определения четырех отдельных путей, участвующих в их образовании, позволяет нам искать способы блокировать эти пути для лечения фиброза," сказал старший автор Рагху Каллури, Ph.D., M.D., Кафедра доктора медицины Андерсона и профессор биологии рака. "Очень маловероятно, что одно лекарство подействует."
"Помимо того, что фиброз сам по себе является смертельным, он является предвестником развития рака и играет роль в его прогрессировании, метастазировании и устойчивости к лечению," Каллури сказал. "При некоторых видах рака, таких как рак поджелудочной железы, до 95 процентов опухолей состоят из фиброзной стромы."
Работая над генетическими моделями фиброза почек на мышах, Каллури и его коллеги определили четыре источника клеток, называемых миофибробластами, доминирующими продуцентами коллагена. Коллаген обычно соединяет поврежденные ткани и служит основой для заживления ран. По мере заживления миофибробласты и коллаген обычно уменьшаются или исчезают.
При фиброзе производство коллагена ускоряется. Хотя препараты, подавляющие воспаление, иногда могут замедлить его развитие, сейчас фиброз можно лечить только трансплантацией органов.
У миофибробластов четыре типа родителей
Исследователи применили стратегию картирования судеб, чтобы отслеживать клетки на пути к превращению в миофибробласты. По словам Каллури, при картировании судьбы промотор белка выражает цвет внутри клетки, который остается с клеткой независимо от того, что с ней происходит, пока она не умрет.
Это было особенно важно, потому что два из четырех источников миофибробластов начинаются как клетки другого типа и дифференцируются в клетки, продуцирующие коллаген.
Их эксперименты показали:
"Эти пути дифференциации служат источником мишеней для лекарств," Каллури сказал.
"Сочетание антипролиферативного препарата с терапией, блокирующей один или несколько путей дифференцировки, может обеспечить двойной удар по контролю фиброза. Мы надеемся объединить эти пути для наиболее эффективного терапевтического ответа."
Рекрутмент из костного мозга, EMT и EndMT, по-видимому, зависит от трансформирующего фактора роста бета 1 (TGF-B1) для дифференцировки в миофибробласты.
Перициты не задействованы
В некоторых более ранних описательных исследованиях участвовали перициты – соединительные сократительные клетки, окружающие кровеносные сосуды, – в создании миофибробластов. Исследователи протестировали перициты с помощью картирования судеб и обнаружили, что они не участвуют в генерации миофибробластов.
Удаление перицитов не улучшило фиброз почек и не изменило набор миофибробластов.
Хотя их исследования были сосредоточены на фиброзе почек, ученые полагают, что их результаты будут применимы к другим типам фиброза.
"Рекрутирование фибробластов неоднородно. Источники, вероятно, будут одинаковыми для фиброза легких или печени, но соотношения могут быть разными," Каллури сказал. "Теперь нам нужно обратиться к этим другим органам и установить исходный уровень того, с чем мы сталкиваемся, как мы это делали при фиброзе почек."
Каллури возглавляет кафедру фундаментальных научных исследований Ребекки Мейер Браун и Джозефа Меллингера Брауна, а также руководит Исследовательским центром метастазов доктора медицины Андерсона.