Исследователи рака из Юго-Западного медицинского центра Юго-Западного медицинского центра обнаружили молекулу, которая избирательно и необратимо препятствует активности мутировавшего гена рака, распространенного в 30% опухолей.
Молекула, SML-8-73-1 (SML), мешает гену KRAS или гомологу вирусного онкогена саркомы крыс Кирстен. Ген производит белки, называемые K-Ras, которые влияют на деление клеток. Мутации в K-Ras могут привести к неконтролируемому делению нормальных клеток и превращению их в злокачественные. Эти мутации особенно часто встречаются при раке легких, поджелудочной железы и толстой кишки. Кроме того, люди с мутированным геном менее восприимчивы к терапии.
Исследователи безуспешно пытались разработать лекарство для ингибирования K-Ras в течение примерно 30 лет.
"Белки RAS, включая KRAS, уже много десятилетий не поддаются лечению, несмотря на огромные усилия со стороны академических кругов и промышленности," сказал старший автор д-р. Кеннет Вестовер, доцент кафедры радиационной онкологии и биохимии, и член Юго-Западного университета Гарольд С. Онкологический центр Симмонса.
"Мы изучаем необратимые ингибиторы в качестве решения, которое, как мы полагаем, может проложить путь для разработки соединений, нацеленных на KRAS, с терапевтическим потенциалом и, возможно, соединений, нацеленных на другие белки семейства RAS, участвующие в развитии рака," Доктор. Вестовер сказал.
Доктор. Вестовер работает как врачом, членом группы радиационной онкологии легких в Онкологическом центре Симмонса, так и исследователем. Лаборатория Вестовера изучает молекулярные основы рака с прицелом на разработку соединений, которые нарушают биологию рака и, следовательно, могут стать лекарствами. Доктор. Лаборатория Вестовера особенно нацелена на KRAS, потому что этот ген является наиболее часто мутируемым онкогеном при раке.
Основываясь на предыдущей работе, доктор. Уэстовер и его коллеги использовали метод, называемый рентгеновской кристаллографией, чтобы определить, что происходит, когда SML добавляется к KRAS, несущему мутацию G12C, что является признаком рака легких, связанного с табаком, и присутствует в 25000 новых случаев рака легких в США.S. ежегодно.
Исследователи обнаружили, что SML необратимо связывается с мутировавшим KRAS, делая KRAS G12C неактивным. SML конкурирует с молекулами, с которыми KRAS естественным образом связывается, называемыми GTP и GDP, и не удаляется, даже когда GTP и GDP присутствуют на очень высоких уровнях. Именно этот атрибут делает SML необратимым ингибитором – ни GDP, ни GTP не в состоянии отбить его и занять его место.
Затем исследователи использовали метод, называемый масс-спектрометрией, чтобы определить, что SML не только необратим, но и селективен – связывается только с KRAS, а не примерно со 100 другими членами семейства белков RAS, которые имеют очень похожие структуры.
"Мы считаем, что SML может быть первым необратимым и селективным ингибитором KRAS," сказал доктор. Уэстовер, который был принят на работу в UT Southwestern на средства финансируемого государством Института исследований и профилактики рака Техаса. "В качестве следующего шага мы улучшаем соединение SML, чтобы облегчить исследования с участием живых раковых клеток и, в конечном итоге, животных и людей."