Ученые под руководством докторов наук. Мона Готье и Так Мак из Семейного института Кэмпбелл по исследованию рака груди в Онкологическом центре принцессы Маргарет решили ключевую часть головоломки: как мутации гена BRCA1 предрасполагают женщин к раку груди и яичников.
Ответ, говорит доктор. Мак в исследовании, опубликованном сегодня в Журнале экспериментальной медицины, обнаруживает, как эстроген устремляется к "спасать" клетки, здоровое функционирование которых было нарушено окислительным стрессом, хорошо известным фактором развития рака. Без эстрогена эти поврежденные клетки умирали бы естественной смертью и не угрожали бы хозяину в долгосрочной перспективе, но с эстрогеном эти клетки не только выживают, но и развиваются, развивая рак груди и яичников. В Канаде около 1000 женщин ежегодно умирают от рака, связанного с BRCA1.
Опубликованное сегодня исследование проливает свет на взаимодействие между геном-супрессором опухолей BRCA1 и главным регулятором – Nrf2, который регулирует антиоксидантный ответ в клетках. В здоровых клетках всех тканей BRCA1 обычно восстанавливает поврежденную ДНК в партнерстве с Nrf2, и поэтому клетки защищены от окислительного стресса. Однако, когда ген BRCA1 мутирует, он теряет способность восстанавливать ДНК и больше не может сотрудничать с Nrf2, отключая его антиоксидантную функцию. В большинстве тканей возникающий окислительный стресс убивает клетки, утратившие функцию BRCA1. Однако в груди и яичниках эстроген, присутствующий в этих тканях, может устремиться, чтобы спасти BRCA1-дефицитные клетки, запустив частичное включение Nrf2. Эти нездоровые клетки приобретают достаточную устойчивость к окислительному стрессу, чтобы поддерживать их жизнь и рост. Со временем эти выжившие клетки с дефицитом BRCA1 накапливают все больше и больше мутаций из-за отсутствия у них способности восстанавливать повреждения ДНК, что в конечном итоге приводит к развитию рака в этих тканях.
Доктор. Мак сравнивает действие Nrf2 с потолочным оросителем, который тушит видимое пламя (окислительный стресс), но не достигает тлеющего огня – повреждение клеток – ниже.
Он говорит: "Наши исследования подтверждают, что антиэстрогены могут отсрочить начало рака груди и яичников у носителей мутаций BRCA1. Таким образом, проблема состоит в том, чтобы найти способ блокировать антиоксидантную активность эстрогена, не влияя на другие его активности, необходимые для здоровья женщины. Модификация этого одного из аспектов функции эстрогена нарушит этот значительный процесс инициирования рака, сохраняя при этом положительные эффекты этого гормона."
Доктор. Готье и доктор. Мак обнаружил это критическое взаимодействие между BRCA1, Nrf2 и эстрогеном в инициировании рака у женщин с помощью генно-инженерных мышей. Изучая связи между BRCA1 и окислительным стрессом у этих мутантных животных, а также в нормальных клетках груди и опухолях груди, они смогли получить результаты, которые, наконец, объясняют, почему потеря гена-супрессора опухоли, обычно активного во всех тканях, приводит только к груди и рак яичников. Недостающим элементом головоломки был эстроген и его неожиданное влияние на антиоксидантную регуляцию, опосредованное Nrf2.
Доктор. Мак, директор Семейного института Кэмпбелл по исследованию рака груди, всемирно известный иммунолог, известный своим клонированием в 1984 году генов, кодирующих рецептор Т-клеток человека. Он также является профессором Университета Торонто на кафедрах медицинской биофизики и иммунологии.