Миотоническая дистрофия, вторая по частоте причина мышечной дистрофии, и многие другие мышечные расстройства поражают десятки тысяч людей в США.S.. Прокладывая путь к лучшему пониманию этих состояний, исследователи из Медицинского колледжа Бейлора и Университета Северной Каролины в Чапел-Хилл обнаружили важную роль, которую четыре белка играют в нормальном функционировании мышц взрослого человека. Это исследование открывает дверь для дальнейшего изучения участия этих и других белков в мышечных расстройствах и разработки потенциальных методов лечения. Работа отображается в отчетах по ячейкам.
"Одна из задач моей лаборатории – лучше понять драматический переход, который происходит в скелетных мышцах от рождения к взрослой жизни," сказал соавтор доктор. Томас А. Купер, профессор патологии и иммунологии, а также молекулярной и клеточной биологии в Baylor. "После рождения большинство тканей реконструируется для достижения взрослой формы и функций. Например, ребенок не может много двигаться, пока мышцы не созреют и не смогут полноценно работать."
Купер и его коллеги изучают, как мышцы новорожденных мышей превращаются в мышцы взрослых, что происходит в течение первых трех недель после рождения. Во время этого перехода некоторые из мышечных белков новорожденных заменяются взрослыми белками посредством процесса, называемого альтернативным сплайсингом. Их работа показала важность этих переходов для мышечной функции взрослого человека.
Максимальное использование одного гена
"Альтернативный сплайсинг позволяет клеткам производить большое количество белков из ограниченного количества генов," сказал Купер, который также является профессором молекулярной физиологии и биофизики в Бэйлоре. "Чтобы сделать белки, гены в ДНК транскрибируются в РНК, которая затем транслируется в белок. Прежде чем РНК транслируется в белок, она обрабатывается, и фрагменты определенным образом сращиваются. Почти во всех генах РНК сплайсирована более чем одним способом. Это альтернативное сращивание; он позволяет одному гену производить много разных белков."
"Мы заинтересованы в лучшем понимании альтернативного сплайсинга как механизма регуляции экспрессии генов, поскольку он очень распространен, особенно у людей," сказал соавтор доктор. Химена Джудиче, которая была научным сотрудником лаборатории Купера и в настоящее время является доцентом кафедры клеточной биологии и физиологии в Университете Северной Каролины в Чапел-Хилл. "Мы знаем много аспектов того, как происходит это регулирование. Однако мы до сих пор не до конца понимаем функциональные последствия альтернативной сварки. Это было основной целью нашего исследования. В частности, мы обнаружили альтернативный сплайсинг, влияющий на белки, контролирующие транспорт молекул внутри клетки, процесс, который всегда привлекал мой интерес."
"В предыдущей работе, опубликованной в Nature Communications, мы обнаружили, что почти 700 генов в сердце мыши проходят альтернативный сплайсинг во время постнатального развития," сказал Купер. "Мы также обнаружили, что эти гены в сердце также подвергаются тому же альтернативному процессу сплайсинга в скелетных мышцах. Важно отметить, что изменения происходят у мышей и людей, что открывает возможность моделирования мышечных нарушений человека у мышей."
"В нашем предыдущем исследовании сердца мы обнаружили, что альтернативный сплайсинг регулирует экспрессию этих белков, и ничего не известно об их роли в сердечных функциях," сказал Джудиче. "Фактически, это было отправной точкой нового исследования, опубликованного в Cell Reports; почему новорожденным и взрослым нужны разные варианты этих белков."
Исследователи полагают, что эти гены потенциально связаны с миотонической дистрофией, заболеванием, которое также изучается в лаборатории Меди. Состояние влияет на скелетные мышцы, сердце и мозг. Выявление того, что эти гены делают в здоровых мышцах мыши, поможет лучше понять миотоническую дистрофию и связанные с ней заболевания, а также откроет новые возможности для потенциальных методов лечения.
Беспокоящий альтернативный сплайсинг показывает, что делают гены
Чтобы изучить, что гены, которые подвергаются альтернативному сплайсингу, делают в нормальных мышцах взрослого человека, исследователи нарушили естественный процесс альтернативного сплайсинга четырех генов, а затем определили влияние на функции скелетных мышц взрослой мыши.
Исследователи обработали мышцу подушечки лап взрослой мыши морфолином, соединением, которое переключает «взрослую форму» каждого из четырех белков обратно в их «новорожденные формы».’
"Через три недели после того, как мы обработали мышцу морфолином, мы наблюдали изменения некоторых мышечных функций," сказал Купер. "Доктор. Джордж Родни, доцент кафедры молекулярной физиологии в Бейлоре, и аспирант его лаборатории Джеймс Лоер, которые являются соавторами этой статьи, определили, что мышцы, обработанные морфолино, были менее сильными, чем мышцы, не обработанные этим соединением."
Исследователи также измерили высвобождение кальция, который необходим для движения мышц. Мышцы, обработанные морфолином, изменили приток кальция.
"Мы узнали, что одновременное изменение этих четырех мышечных белков нарушает важные функции мышц, такие как движение кальция и мышечная сила," сказал Купер. "Это говорит нам о том, что эти четыре белка участвуют в этих мышечных функциях."
"Наше исследование также показало, что взрослые белки необходимы для поддержания нормальной внутренней архитектуры мышечных клеток, и это может быть причиной наблюдаемых нами изменений в мышечной силе и высвобождении кальция," сказал Джудиче.