Ученые UCSF обнаружили, как мутировавший ген, известный как Kras, способен захватывать мышиные клетки, поврежденные острым панкреатитом, заставляя их превращаться в клетки рака поджелудочной железы.
По их словам, открытие предлагает один из способов, которым мутировавший ген, обнаруживаемый почти во всех случаях наиболее распространенной и смертельной формы рака поджелудочной железы, наносит урон людям. Это также подтверждает доказательства того, что хронический панкреатит, который возникает, когда пищеварительные ферменты активируются слишком рано, вызывая боль в животе, расстройство желудка и другие симптомы, может быть фактором риска развития рака поджелудочной железы, а не побочным эффектом.
Открытие, говорит старший автор Маттиас Хеброк, доктор философии, заслуженный профессор Херлбут-Джонсон в области исследований диабета и временный директор Диабетического центра UCSF, может помочь ученым в их поиске диагностических маркеров в крови рака поджелудочной железы, а также целей для терапия.
Хотя данные исследований тканей пациентов и мышей показали, что протоковая аденокарцинома поджелудочной железы (PDA) развивается из клеток, известных как протоковые клетки, которые выстилают протоки, по которым пищеварительные ферменты транспортируются из поджелудочной железы в тонкий кишечник, недавние исследования других лабораторий показали, что КПК может возникать из так называемых ацинарных клеток, вырабатывающих пищеварительные ферменты.
Впоследствии ученые из других лабораторий подтвердили, что мутировавший Kras может инициировать развитие предшественников PDA в ацинарных клетках. Однако полученные данные озадачивают, поскольку экспрессия мутировавшего Kras не гарантирует репрограммирование ацинаров.
Учитывая это несоответствие, ученые предположили, что другие события в клеточной среде должны произойти, чтобы мутировавший Kras утвердился, и недавние исследования показали, что острый и хронический панкреатит может быть одним из таких факторов. Когда мутант Kras активен в ацинарных клетках мышей с химически индуцированным острым панкреатитом, развитие предшественников прогрессирования PDA ускоряется.
При остром и хроническом панкреатите ацинарные клетки поджелудочной железы постоянно воспаляются и травмируются. В нормальных условиях в исследованиях на мышах эти поврежденные клетки быстро регенерируют, в процессе, который включает временную реактивацию молекулярных сигналов эмбрионального развития, которые позволяют клеткам регенерировать. Однако в ацинарных клетках, в которых был активирован мутант Kras, сигналы эмбрионального развития остаются активными, удерживая клетки в так называемом "недифференцированный" состояние, заставляя их развиваться в клетки, которые являются предшественниками КПК.
В текущем исследовании, опубликованном в недавнем выпуске журнала клинических исследований (т. 120, выпуск 2, 2010 г.), команда намеревалась исследовать, как мутант Крас кооптирует поврежденные ацинарные клетки.
Расследование, возглавляемое Джоном П. Моррис IV, аспирант лаборатории Хеброка, исследовал две группы мышей. Один комплект нормальных или "контроль" мышей, был химически индуцирован острый панкреатит. Другая группа мышей была генетически сконструирована, чтобы иметь копию мутировавшего или сверхактивного гена Kras, а затем у них развился острый панкреатит.
Ученые отслеживали поведение или "судьба," флуоресцентно меченных ацинарных клеток в обеих группах мышей. У нормальных мышей ацинарные клетки временно индуцировали эмбриональную передачу сигналов и регенерировали, как ожидалось. Однако у мышей, созданных методами генной инженерии, белок мутантного гена Kras, KRAS, блокировал регенерацию ацинарных клеток и стимулировал устойчиво дедифференцированные клетки-предшественники PDA.
Исследовав молекулярный механизм, лежащий в основе этого переключения, команда обнаружила, что мутировавший KRAS блокирует действие белка, известного как бета-катенин. Они также показали, что бета-катенин необходим для эффективной регенерации ацинаров. В частности, они показали, что когда сигнальные пути бета-катенина принудительно поддерживаются в контексте мутации KRAS, ацинарные клетки не становятся предшественниками PDA.
"Эти результаты показывают, что бета-катенин необходим для регенерации ацинаров," говорит Хеброк, член Универсального онкологического центра UCSF Хелен Диллер. "Они также демонстрируют, что передача сигналов бета-катенина должна быть заблокирована для того, чтобы мутант Kras мог использовать пластичность клеточной судьбы, которая возникает при повреждении поджелудочной железы, и заставлять эти дедифференцированные клетки становиться предшественниками PDA."
Он говорит, что при отсутствии травм, "мутация Kras в ацинарной клетке, вероятно, не вызовет в клетке изменений, ведущих к раку, или может вызвать эти изменения очень медленно. Но если есть мутация в Kras в клетке, которая стала недифференцированной в ответ на острый или хронический панкреатит, это прогрессирование в сторону рака произойдет относительно быстро."
По его словам, открытие проливает свет на тонкую грань между регенерацией и канцерогенезом в клетках организма. "Клеточная пластичность необходима, чтобы позволить поврежденным клеткам активировать свои эмбриональные программы и временно активировать эмбриональные сигнальные пути для самовосстановления," говорит Хеброк. "Но клетки также должны иметь возможность отключать эти сигнальные пути."
"Наше исследование подчеркивает вероятность того, что не только мутации должны быть приобретены в определенной последовательности для развития PDA, но и уровни сигнальных путей развития должны строго регулироваться, чтобы изменить нормальную клеточную пластичность и управлять судьбами неопластических клеток."
Открытие также показывает новую роль бета-катенина в развитии рака. Хотя бета-катенин и белки KRAS, по-видимому, противостоят друг другу во время инициации опухоли в КПК, они работают вместе в нескольких типах установленных опухолей, включая более поздние стадии рака поджелудочной железы.