Новое исследование предполагает, что блокирование в сердце белка, который вырабатывается в стрессовых условиях, может быть стратегией предотвращения повреждения сердца в результате химиотерапии.
Предыдущие исследования показали, что до четверти пациентов, получающих обычный химиотерапевтический препарат доксорубицин, имеют риск развития сердечной недостаточности в более позднем возрасте. Остается неясным, как именно происходит это повреждение сердца.
В этом исследовании ученые определили белок, называемый фактором теплового шока-1 (HSF-1), как вероятный источник повреждения сердца, связанного с химиотерапией, у мышей и культур клеток. Фактор теплового шока-1, как известно, вызывается стрессом – в данном случае самим химиотерапевтическим лечением.
"Мы обнаружили, что простой фактор, связанный со стрессом, может усугублять действие химиотерапии на сердце," сказал Говиндасами Илангован, доцент кафедры внутренних болезней Государственного университета Огайо и старший автор исследования. "Результаты подводят нас к мысли, что любой дополнительный стресс может повредить сердце больше, чем то, что может сделать сама химиотерапия."
Исследователи дали доксорубицин двум группам мышей – нормальным животным и мышам, которые были генетически изменены, чтобы они не могли производить HSF-1. Мыши без HSF-1 имели более здоровое сердце и жили дольше после химиотерапии, чем нормальные мыши.
Более тщательное исследование на клеточном уровне показало, что, когда HSF-1 блокируется в сердце, это состояние позволяет активировать ген, вырабатывающий белок, для выкачивания химиопрепарата из клеток сердечной мышцы, предотвращая гибель этих клеток.
Илангован и его коллеги работают над созданием лекарств, которые могут избирательно ингибировать HSF-1 в сердце, в качестве потенциальной дополнительной терапии для больных раком, проходящих курс химиотерапии.
Исследование появится на этой неделе в онлайн-издании Proceedings of the National Academy of Sciences Online Early Edition.
Химиотерапия нацелена на раковые клетки, но также может убить многие другие типы клеток в различных органах. В большинстве случаев, пояснил Илангован, органы могут регенерировать свои клетки после того, как это повреждение произошло. Но кардиомиоциты или клетки сердечной мышцы не регенерируются. Потеря мышечной массы может привести к расстройству, известному как дилатационная кардиомиопатия, которое снижает насосную активность сердца и приводит к сердечной недостаточности.
"Эта работа возникла на этом фоне. Мы пытаемся определить фактор, который может быть направлен на предотвращение кардиомиопатии," сказал Илангован, следователь из центра Дэвиса штата Огайо & Институт исследования легких.
Предыдущие исследования уже показали, что доксорубицин приводит к активации HSF-1 в сердце. Исследователи из штата Огайо провели ряд экспериментов на животных и клеточных культурах, чтобы установить связь после химиотерапии между фактором теплового шока-1 и геном, который помогает сердцу, называемым множественной лекарственной устойчивостью-1 или MDR1.
При анализе с использованием клеток сердечной мышцы мышей с активацией HSF-1 и без нее, исследователи наблюдали большую активацию гена MDR1 в клетках, лишенных белка HSF-1, по сравнению с нормальными клетками сердца мыши. Кроме того, они продемонстрировали, что ген MDR1 вызывает выработку белка на поверхности этих сердечных клеток, который фактически откачивает доксорубицин из клеток.
"Это была захватывающая находка. Когда мы нокаутируем белок, не только предотвращается путь гибели клеток, но и индуцируется ген множественной лекарственной устойчивости, который выкачивает лекарство из клеток," Илангован сказал. "Поэтому, когда HSF-1 активируется химиотерапией, это приводит к гибели кардиомиоцитов. Но если мы его выбьем, этот ген придет и защитит сердце."
Исследователи обнаружили, что взаимодействие в клетках сердца между HSF-1 и другим белком, NF-kB, может быть связано с выработкой защитного гена.
"Они как бы противодействуют друг другу. Если HSF-1 ниже, другой белок становится доминирующим. Они конкурируют за один и тот же сайт связывания, и когда мы нокаутируем HSF-1, NF-kB может свободно связываться и активировать ген MDR1," Илангован сказал. Это также означает, что когда присутствует HSF-1, он ингибирует NF-kB и, в свою очередь, предотвращает активацию защитного гена.
Мыши также выживали дольше после лечения доксорубицином, если они не продуцировали HSF-1, и изображения их сердец показали, что химиотерапевтические повреждения сердца были уменьшены у генетически измененных мышей по сравнению с нормальными мышами.
Исследователи также протестировали клетки рака молочной железы, чтобы убедиться, что кратковременное молчание белка HSF-1 перед химиотерапией не вызовет ген множественной лекарственной устойчивости в этих клетках, что может быть смертельным поворотом событий.
Правильный выбор времени для ингибирования HSF-1 и ограничение этого ингибирования сердцем являются важными шагами в разработке лекарств, направленных на него, сказал Илангован. Многочисленные исследования этого белка показали, что он может оказывать как полезное, так и вредное воздействие на организм. Исследователи, похоже, достигают консенсуса в том, что время его активации помогает определить, какой эффект он будет иметь – если он будет активирован до травмы или другого повреждающего события, HSF-1 может быть защитным. После травмы – в данном случае лечения доксорубицином – белок чаще оказывается вредным.
"Я предвижу, что, возможно, пациент примет лекарство, чтобы заглушить HSF-1 в сердце за один или два дня до химиотерапии. Таким образом, до тех пор, пока химиотерапия не будет отменена, белок будет в стадии нокдауна, и сердце не повредит," Илангован сказал.