Исследователи Массачусетской больницы общего профиля (MGH), возможно, обнаружили новый механизм, лежащий в основе способности лекарственного средства от диабета метформина ингибировать прогрессирование рака поджелудочной железы. В своем отчете, опубликованном в журнале открытого доступа PLOS One, исследовательская группа описывает открытие, что метформин уменьшает воспаление и фиброз, характерные для наиболее распространенной формы рака поджелудочной железы. Их результаты на клеточных и животных моделях, а также на образцах опухолей пациентов также указывают на то, что этот положительный эффект может быть наиболее распространенным у пациентов с избыточным весом и ожирением.
"Мы обнаружили, что метформин облегчает десмоплазию – скопление плотной соединительной ткани и связанных с опухолью иммунных клеток, что является признаком рака поджелудочной железы – путем ингибирования активации звездчатых клеток поджелудочной железы, которые производят внеклеточный матрикс, и путем перепрограммирования иммунных клеток для уменьшения воспаления," говорит Дай Фукумура, доктор медицинских наук, из лаборатории биологии опухолей Стила отделения радиационной онкологии MGH, соавтор исследования. "Мы также обнаружили, что эти эффекты проявляются только в опухолях от людей с избыточным весом или ожирением, у которых, по-видимому, есть опухоли с повышенным фиброзом."
Исследование было сосредоточено на аденокарциноме протока поджелудочной железы, наиболее распространенной форме рака поджелудочной железы, на которую приходится почти 40 000 смертей от рака в США.S. каждый год. Половина из тех, у кого диагностирована эта форма рака поджелудочной железы, имеют избыточный вес или ожирение, и до 80 процентов страдают диабетом 2 типа или инсулинорезистентными. Известно, что пациенты с сахарным диабетом, принимающие метформин – широко используемый универсальный препарат для лечения диабета 2 типа, имеют пониженный риск развития рака поджелудочной железы; а среди пациентов, у которых развивается опухоль, у тех, кто принимает препарат, может быть снижен риск смерти. Но до настоящего исследования механизм действия метформина против рака поджелудочной железы был неясен, и о потенциальных биомаркерах ответа на метформин не сообщалось.
Исследователи впервые обнаружили, что уровни гиалуронана, компонента внеклеточного матрикса, были на 30 процентов ниже в образцах опухолей от пациентов с избыточным весом или ожирением, которые принимали метформин для лечения диабета, чем у тех, кто не принимал препарат. В модели рака поджелудочной железы на животных с ожирением у тех, кто получал метформин, была снижена экспрессия как гиалуронана, так и коллагена-1, и было меньше активированных звездчатых клеток поджелудочной железы (PSC). Исследования на культивируемых клетках выявили сигнальный путь, с помощью которого метформин снижает выработку гиалуронана и коллагена-1 PSC, а также предотвращает рекрутирование связанных с опухолью макрофагов, которые увеличивают воспалительную среду.
На моделях мышей с ожирением исследователи обнаружили, что лечение метформином снижает уровни связанных с опухолью макрофагов на 60 процентов и снижает экспрессию генов, участвующих в ремоделировании внеклеточного матрикса опухолевой ткани. Опухоли животных, получавших метформин, также имели снижение связанных с метастазами изменений клеточных характеристик, называемых переходом от эпителия к мезенхиме (EMT), и общего уровня метастазирования. Эти связанные с опухолью эффекты метформина, по-видимому, не зависят от эффектов препарата на метаболические пути, участвующие в метаболизме глюкозы и массе тела.
"В настоящее время проводится около 200 клинических испытаний, изучающих влияние метформина на опухоли как у пациентов с диабетом, так и у пациентов без диабета," говорит соавтор Ракеш К. Джайн, доктор философии, директор лаборатории Стила. "Понимание механизма воздействия метформина на рак поджелудочной железы и другие виды рака может помочь нам определить биомаркеры, такие как масса тела пациента и повышенный фиброз опухоли, которые могут определить пациентов, для которых лечение метформином было бы наиболее эффективным." Фукумура – адъюнкт-профессор радиационной онкологии, а Джейн – повар-профессор биологии опухолей в Гарвардской медицинской школе. Позже в этом году Джайн станет одним из девяти награжденных Национальной медалью науки 2016 года.