Ученые из Медицинской школы Стэнфордского университета впервые показали, что тяжелые формы рака мозга интегрируются в проводку мозга.
Опухоли, называемые глиомами высокой степени злокачественности, образуют синапсы, которые перехватывают электрические сигналы от здоровых нервных клеток, чтобы стимулировать их собственный рост. Эксперименты показали, что прерывание этих сигналов существующим противоэпилептическим препаратом значительно снижает рост раковых образований в человеческих опухолях у мышей, предоставляя первые доказательства возможного нового способа лечения глиом.
Документ с описанием результатов будет опубликован в сети в сентябре. 18 в природе.
"Один из наиболее смертоносных аспектов глиом высокой степени злокачественности заключается в том, что раковые клетки диффузно проникают в нормальную ткань мозга, так что опухоль и здоровая ткань мозга связаны друг с другом," сказал старший автор Мишель Монье, MD, Ph.D., доцент кафедры неврологии и неврологических наук. Это открытие помогает объяснить, почему глиомы так трудно поддаются лечению, добавила она. "Это такая коварная группа опухолей. Они фактически интегрируются в мозг."
Ведущий автор исследования – докторант Хумса Венкатеш, Ph.D.
Открытие того, что опухоли соединяются с мозгом, было "тревожный," Monje сказал. Тем не менее, она сказала, что с оптимизмом смотрит на то, что эти знания означают для пациентов с глиомой. По ее словам, уже существует несколько лекарств для лечения нарушений передачи электрических сигналов, таких как эпилепсия, и они могут оказаться полезными при глиомах. "Это открытие вселяет надежду," она сказала. "Мы упустили весь этот аспект болезни. Теперь у нас есть совершенно новый путь для исследования, который может дополнить существующие терапевтические подходы."
Как опухоли растут
Исследование показало, что глиомы высокой степени злокачественности образуют синапсы со здоровыми нейронами, которые передают электрические сигналы в раковые ткани. Опухоли также содержат межклеточные электрические соединения, известные как щелевые соединения. Вместе эти два типа соединений позволяют передавать электрические сигналы от здоровых нервных клеток внутрь опухоли и усиливать их.
Глиомы высокой степени злокачественности включают глиобластому, опухоль головного мозга, наблюдаемую у взрослых, пятилетняя выживаемость которой составляет 5%; диффузная внутренняя глиома моста, опухоль головного мозга у детей с пятилетней выживаемостью менее 1%; и другие диагнозы, такие как детская глиобластома и диффузные срединные глиомы, возникающие в спинном мозге и таламусе. Исследования, опубликованные командой Монье в 2015 и 2017 годах, показали, что глиомы высокой степени злокачественности используют нормальную мозговую деятельность для стимулирования своего роста.
Чтобы узнать, как это работает, ученые сначала проанализировали экспрессию генов тысяч отдельных раковых клеток, взятых у недавно диагностированных пациентов с глиомой. Раковые клетки сильно увеличили экспрессию генов, участвующих в формировании синапсов.
Затем исследователи использовали электронную микроскопию, метод, который может выявить крошечные детали анатомии клетки, чтобы показать, что между нейронами и клетками глиомы существуют структуры, похожие на синапсы. Чтобы подтвердить, что эти синапсы действительно соединяют здоровые нейроны и клетки злокачественной глиомы, ученые изучили мышей с клетками глиом человека, имплантированными в их мозг. После того, как опухоли глиомы установились, исследователи использовали антитела, которые связывались с флуоресцентными маркерами, экспрессируемыми раковыми клетками, чтобы подтвердить, что синапсы переходят в злокачественные клетки. "Мы видели очень четкие синаптические структуры между нейроном и глиомой," Monje сказал.
Используя ткань мозга мышей с глиомами человека, исследователи измерили передачу электрических сигналов внутрь и через опухоль. Они записали два типа электрических сигналов: короткие сигналы продолжительностью от четырех до пяти миллисекунд, которые передаются через синаптический переход от здорового нейрона к раковой клетке посредством молекул нейротрансмиттеров; и устойчивые электрические сигналы длительностью от одной до двух секунд, которые отражают электрический ток, распространяемый потоком ионов калия через мембраны опухолевых клеток. Калиевые токи вызываются сигналами от нейронов и усиливаются щелевыми соединениями, которые соединяют раковые клетки в электрически связанную сеть.
Ученые также провели эксперименты с использованием красителя для визуализации клеток, соединенных щелевыми соединениями, и использовали препараты, способные блокировать щелевые соединения, чтобы подтвердить, что этот тип соединения существует между опухолевыми клетками и опосредует их электрическое соединение. Дальнейшие эксперименты по измерению изменений уровня кальция подтвердили, что опухолевые клетки электрически связаны через щелевые соединения.
"Визуализация кальция в реальном времени показала, что этот рак представляет собой электрически активную ткань," сказал Венкатеш, ведущий автор. "Было поразительно видеть, что в раковой ткани."
Исследователи показали, что около 5-10% клеток глиомы получают синаптические сигналы, и около 40% демонстрируют пролонгированные калиевые токи, которые усиливаются межсоединениями щелевых соединений, так что половина всех опухолевых клеток имеет тот или иной тип электрического ответа на сигналы от здоровых нейронов.
Возможные лекарственные препараты
У людей, у которых электрическая активность мозга измерялась перед операцией по удалению опухолей глиобластомы, и у мышей с глиомами человека исследователи наблюдали повышенную возбудимость здоровых нейронов рядом с опухолями – открытие, которое может помочь объяснить, почему пациенты с глиомой человека склонен к судорогам.
Используя оптогенетические методы, которые основывались на лазерном свете для активации раковых клеток у мышей с имплантированными глиомами человека, исследователи продемонстрировали, что усиление электрических сигналов в опухолях вызывает больший рост опухоли. Распространение опухолей было в значительной степени предотвращено, когда клетки глиомы экспрессировали ген, блокирующий передачу электрических сигналов.
Исследования показали, что существующие препараты, блокирующие электрические токи, также снижают рост глиом высокой степени злокачественности. Лекарство от судорог под названием перампанел, которое блокирует активность рецепторов нейромедиаторов на принимающем конце синапса, уменьшило распространение детских глиом, имплантированных мышам, на 50%. Меклофенамат, лекарство, блокирующее действие щелевых контактов, привело к аналогичному снижению пролиферации опухоли.
Команда Монье планирует продолжить исследование, может ли блокирование электрических сигналов в опухолях помочь людям с глиомами высокой степени злокачественности. "Это действительно обнадеживающее новое направление, и как клиницист мне оно очень нравится," она сказала.