Высокий уровень тромбоцитов способствует росту опухоли и снижает выживаемость пациентов с раком яичников, сообщает международная группа исследователей под руководством ученых из онкологического центра доктора медицины Андерсона Техасского университета в Медицинском журнале Новой Англии.
Выявив сильную причинно-следственную связь в основе клинического наблюдения, которое насчитывает более 100 лет, результаты команды раскрывают новый фактор прогрессирования рака и новые потенциальные подходы к лечению.
"Нам давно известно, что у пациентов с раком яичников часто заметно повышенное количество тромбоцитов, но мы не знаем, почему это происходит, и не понимали его значимость, если таковая имеется, для прогрессирования заболевания," сказал старший автор Анил Суд, M.D., профессор кафедры гинекологической онкологии, репродуктивной медицины и биологии рака доктора Андерсона.
"Наше совместное исследование не только выявило механизм, который объясняет повышение количества тромбоцитов, но и связывает это состояние, называемое тромбоцитозом, с тяжестью рака яичников," Суд сказал. "Это говорит о том, что препараты, которые препятствуют коагуляции, могут быть полезным дополнением к традиционным методам лечения."
Опухоль вырабатывает ИЛ-6, печень вырабатывает ТПО, тромбоцитов много, опухоль растет
Опираясь на клинические данные пациентов с раком яичников, а также на экспериментах на мышах и клинических испытаниях, Суд и его коллеги обнаружили:
"Тромбоциты могут служить топливным депо для опухолей, обеспечивая их факторами роста," Суд сказал. Они были обнаружены не только в крови, но и в микросреде опухоли, в ложе опухоли и в асците, скоплении жидкости в брюшной полости, обычном при раке яичников.
В клиническом исследовании, проведенном в Институте рака Бартса, Королевы Марии, Лондонский университет, команда также обнаружила, что лечение 18 пациентов с раком яичников в клинических испытаниях фазы I / II с помощью силтуксимаба, антитела к IL-6, резко снижает уровень тромбоцитов. считается за трехнедельный период.
Клиническое наблюдение приводит к выживаемости
"Это исследование основано на клинических наблюдениях," Суд сказал. "У нас много больных раком яичников с тромбоцитозом, и мы решили изучить его причины."
Литературный поиск показал, что связь между тем, что тогда называлось "состояние гиперкоагуляции" и рак был отмечен еще в 1867 году, но никакой связи между ними не было установлено.
Из 619 больных раком яичников 192 (31 процент) имели тромбоцитоз. Важно отметить, что менее 2 процентов из них имели дефицит железа или незлокачественное воспалительное состояние, две наиболее распространенные причины повышенного уровня тромбоцитов.
Пациенты с тромбоцитозом выживали в среднем 2 раза.62 года по сравнению с 4.65 лет для людей с нормальным количеством тромбоцитов. После учета возраста, стадии заболевания, степени и типа опухоли, а также степени хирургического уменьшения опухоли тромбоцитоз оставался независимым предиктором плохой выживаемости.
Отслеживание причины и следствия
Команда обнаружила повышенное количество тромбоцитов в трех разных моделях эпителиального рака яичников на мышах и в моделях рака поджелудочной железы и матки, но не рака груди.
Они также обнаружили связь между высоким количеством тромбоцитов и более высокими уровнями крупных клеток, называемых мегакариоцитами, которые встречаются в костном мозге и фрагментируются на тромбоциты под действием тромбопоэтина.
Затем в группе из 150 пациентов с раком яичников они проанализировали плазменные уровни 10 факторов в крови, которые, как известно, регулируют образование мегакариоцитов. Опять же, у 31% был тромбоцитоз.
Уровни интерлейкина-6 и тромбопоэтина в сыворотке крови были существенно повышены у пациентов с тромбоцитозом. Отдельный анализ 310 пациентов с раком яичников показал, что повышенный уровень IL-6 также связан с уменьшением выживаемости без прогрессирования заболевания.
Блокирование тромбопоэтина и интерлейкина-6 снижает количество тромбоцитов, уменьшает опухоли
Чтобы понять функциональную роль TPO и IL-6 в повышении уровня тромбоцитов, исследователи использовали короткие интерферирующие РНК, чтобы отключать их по отдельности и вместе у мышей. В каждом случае уровни тромбоцитов резко падали, тромбоцитоз полностью устранялся, когда подавлялись как ИЛ-6, так и ТПО.
Чтобы проверить IL-6 в качестве мишени, они лечили две линии мышей с раком яичников с помощью антител к IL-6 силтуксимаб, химиотерапии паклитакселом или того и другого. Все три лечения снизили количество тромбоцитов и опухолевую нагрузку. Комбинация оказалась наиболее эффективной, уменьшив рост опухоли на 90 процентов.
Лечение мышей антитромбоцитами снижает количество циркулирующих тромбоцитов и средний размер опухоли вдвое, снижает пролиферацию клеток на 44 процента и плотность кровеносных сосудов опухоли на 51 процент.
Еще предстоит изучить: точные механизмы, потенциальные методы лечения
Хотя исследователи отмечают, что тромбоциты, вероятно, способствуют росту рака за счет укрепления кровеносных сосудов опухоли, точные задействованные механизмы еще предстоит обнаружить путем проспективного сбора и углубленного анализа тромбоцитов у больных раком.
Авторы отмечают, что их результаты могут объяснить, почему некоторые разжижающие кровь агенты улучшают выживаемость у некоторых онкологических больных независимо от их предотвращения свертывания сосудистой крови, и почему ежедневное использование аспирина после диагностики колоректального рака также улучшает выживаемость в проспективных клинических испытаниях.
Уровни тромбоцитов также могут служить биомаркерами рака яичников и других видов рака, Rebecca Stone, M.D., клинический сотрудник по гинекологической онкологии и первый автор исследования, отметил. "Если вы видите высокий уровень тромбоцитов, отсутствие воспаления или дефицит железа, важно искать рак."