Нейромедиатор дофамин, десятилетиями изучавший его критическую роль в контроле движений и стремлении к вознаграждению, был в центре многочисленных попыток понять его активность, особенно когда он идет наперекосяк при таких расстройствах, как болезнь Паркинсона и зависимость.
Хотя исследователи добились больших успехов, меньше известно о механизмах, которые здоровые дофаминовые клетки используют для высвобождения нейромедиатора, и этот пробел ограничивает возможности ученых по разработке методов лечения ряда связанных с дофамином состояний.
Теперь исследователи из Гарвардской медицинской школы впервые определили молекулярный механизм, ответственный за точную секрецию дофамина в головном мозге.
Их работа, опубликованная онлайн в Cell в феврале. 1, определяет специализированные участки в нейронах, продуцирующих дофамин, которые высвобождают дофамин быстрым и пространственно точным образом – открытие, которое противоречит существующим моделям того, как нейромедиатор передает сигналы в мозг.
"Система дофамина играет важную роль во многих заболеваниях, но меньше исследований задавали фундаментальный вопрос о том, как здоровые дофаминовые нейроны высвобождают нейротрансмиттер," сказал старший автор исследования Паскаль Кезер, доцент нейробиологии Гарвардской медицинской школы.
"Если ваша машина сломалась, и вы хотите ее починить, вы хотите, чтобы механик знал, как работает машина," добавил он. "Точно так же лучшее понимание дофамина в лаборатории может оказать огромное влияние на способность лечить расстройства, при которых передача сигналов дофамина в долгосрочной перспективе нарушается."
В мозгу примерно 0.01 процент нейронов отвечает за производство дофамина, но они контролируют широкий и разнообразный спектр мозговых процессов, включая моторный контроль, систему вознаграждения, обучение и память.
По словам Кезера, исследования дофамина были сосредоточены на его дисфункции и на белковых рецепторах, которые нейроны используют для получения дофамина. Несмотря на важность нейротрансмиттера, исследования того, как он высвобождается в мозгу в нормальных условиях, были ограничены, добавил он.
Беспорядочных нет больше
Чтобы определить молекулярный механизм, ответственный за секрецию дофамина, Кезер и его коллеги сосредоточились на нейронах среднего мозга, продуцирующих дофамин, которые участвуют в нейронных цепях, лежащих в основе движения и поиска вознаграждения.
Сначала они искали активные зоны – специализированные места высвобождения нейромедиаторов, расположенные в синапсах, соединениях, соединяющих один нейрон с другим. Используя микроскопию сверхвысокого разрешения для изображения участков мозга, в которые проецируются дофаминовые нейроны, команда обнаружила, что дофаминовые нейроны содержат белки, которые отмечают наличие активных зон.
Эти зоны указывают на то, что нейрон может участвовать в быстрой синаптической передаче, при которой сигнал нейротрансмиттера точно передается от одного нейрона к другому за миллисекунды.
Это было первым доказательством наличия быстрых активных зон в дофаминовых нейронах, которые, как считалось ранее, участвуют только в так называемой объемной передаче – процессе, в котором нейромедиатор медленно и неспецифически передает сигналы через относительно большие области мозга.
Активные зоны были обнаружены с более низкой плотностью в дофаминовых нейронах, чем в других нейронах, и дополнительные эксперименты подробно показали, как нейромедиатор быстро секретируется и реабсорбируется на этих участках.
"Я думаю, что наши открытия изменят то, как мы думаем о дофамине," Kaeser сказал. "Наши данные показывают, что дофамин выделяется в очень определенных местах с невероятной пространственной точностью и скоростью, тогда как раньше считалось, что дофамин секретируется медленно и беспорядочно."
В другом наборе экспериментов исследователи использовали генетические инструменты для удаления нескольких белков активной зоны. Удаление одного специфического белка, RIM, было достаточно для почти полного прекращения секреции дофамина у мышей. RIM участвует в ряде заболеваний, включая психоневрологические расстройства и нарушения развития.
Однако удаление другого белка активной зоны практически не повлияло на высвобождение дофамина, что позволяет предположить, что секреция дофамина зависит от уникального специализированного механизма.
"Наше исследование показывает, что передача сигналов дофамина гораздо более организована, чем считалось ранее," сказал первый автор исследования Чанглианг Лю, научный сотрудник лаборатории Алисы и Джозефа Бруксов и научный сотрудник лаборатории Гордона.
"Мы показали, что активные зоны и RIM, которые связаны с такими заболеваниями, как шизофрения и расстройства аутистического спектра в генетических исследованиях человека, являются ключевыми для передачи сигналов дофамина," Лю сказал. "Эти недавно выявленные механизмы могут быть связаны с этими расстройствами и могут привести к новым терапевтическим стратегиям в будущем."
В настоящее время команда работает над более детальным исследованием этих активных зон, чтобы глубже понять их роль в передаче сигналов дофамина и способы манипулирования ими.
"Мы глубоко инвестируем в изучение всей сигнальной машины дофамина. В настоящее время большинство методов лечения снабжают мозг избытком дофамина, что сопровождается множеством побочных эффектов, поскольку активирует процессы, которые не должны быть активными," Kaeser сказал.
"Наша долгосрочная надежда – идентифицировать белки, которые опосредуют только секрецию дофамина," он сказал. "Можно представить, что, управляя высвобождением дофамина, мы сможем лучше восстановить нормальную передачу сигналов в головном мозге."