Исследователи определили ключевой белок в клеточной трансформации, который делает раковые клетки более устойчивыми к лечению и более способными к росту и распространению, что делает их привлекательной новой мишенью для разработки лекарств.
Кроме того, международная группа, возглавляемая учеными из онкологического центра доктора медицины Андерсона Техасского университета, обнаружила, что лекарство от рака сунитиниб потенциально может сыграть новую роль в лечении тройного отрицательного рака молочной железы с низким содержанием клаудина, особенно устойчивой версии одного из видов рака. уже трудно лечить.
"Мы обнаружили, что FOXC2 находится на перекрестке клеточных свойств раковых стволовых клеток и клеток, которые претерпели эпителиальный переход в мезенхимальный (EMT), процесс клеточных изменений, связанных с образованием раковых стволовых клеток," сказал старший автор Сендураи Мани, Ph.D., доцент кафедры трансляционной молекулярной патологии доктора медицины Андерсона и содиректор Исследовательского центра метастазов.
Раковых стволовых клеток меньше, чем других опухолевых клеток, но исследования связали их с прогрессированием рака и сопротивляемостью лечению. Мани отметил, что аномальная активация перехода эпителия в мезенхиму может привести к образованию раковых стволовых клеток.
Сунитиниб подавляет рост раковых стволовых клеток
"Есть несколько молекулярных путей, которые активируют ЭМП," Мани сказал. "Мы обнаружили, что многие из этих путей также активируют экспрессию FOXC2 для запуска этого перехода, что делает FOXC2 потенциально эффективной контрольной точкой для блокирования возникновения EMT," Мани сказал.
Исследование, раскрывающее эту связь, опубликованное в журнале Cancer Research, было сосредоточено на экспериментах с клеточными линиями и моделями мышей. Следующим важным шагом будет оценка экспрессии и активности FOXC2 в образцах опухолей человека, сказал Мани.
Между тем, сунитиниб, известный под коммерческим названием Sutent и одобренный U.S. Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов для трех других видов рака предлагает интересный, более непосредственный потенциал.
"FOXC2 – это фактор транскрипции, белок, который связывается с ДНК в промоторной области генов, чтобы активировать их. По ряду причин факторы транскрипции трудно нацелить на лекарства," Мани сказал.
Команда обнаружила, что FOXC2 также регулирует рецептор фактора роста тромбоцитов (PDGFR-Beta). В линиях раковых клеток они обнаружили, что ингибитор PDGFR-Beta сунитиниб подавляет рост клеток с ЕМТ или свойствами раковых стволовых клеток, которые имеют активный FOXC2.
Мыши с трижды отрицательным раком груди, получавшие сунитиниб, имели меньшие первичные опухоли, более длительную выживаемость и меньшее количество метастазов. Также резко упала способность клеток образовывать маммосферы, что является признаком раковых стволовых клеток.
EMT: процесс эмбрионального развития, реактивируемый раком
Мани является экспертом в области ЕМТ и раковых стволовых клеток и был первым автором оригинального исследования ЕМТ в Cell, когда он работал с Робертом Вайнбергом, доктором наук.D., в Институте Уайтхеда / Массачусетском технологическом институте.
Переход от эпителия к мезенхиме важен для эмбрионального развития, превращая неподвижные эпителиальные клетки в подвижные мезенхимальные клетки, чтобы перемещать их внутри эмбриона. Например, одна клетка может быть преобразована, а затем собрана вместе с другими клетками, образуя, например, почку. Оказавшись там, он снова переходит обратно в эпителиальную клетку и остается на месте.
Исследования показали, что карциномы, опухоли, образующиеся в эпителии (слизистой оболочке) органов, способны реактивировать ЭМП. Около 85 процентов всех солидных опухолей – это карциномы.
Исследователи сосредоточились на недавно обнаруженном подтипе тройного отрицательного рака груди, названном так потому, что эти клетки не имеют рецепторов для трех распространенных методов лечения рака груди, и поэтому их трудно лечить. Подтип с низким содержанием клаудина / базальный B имеет дефицит клаудина, мембранного белка, который связывает эпителиальные клетки вместе, и является особенно агрессивным.
Основываясь на более ранней статье, которая показала, что FOXC2 экспрессируется более интенсивно в клетках после того, как EMT индуцируется множеством факторов, Мани и его коллеги сначала использовали короткую РНК-шпильку для подавления FOXC2 в клетках рака молочной железы.
Блокирование FOXC2 не влияло на рост клеток, но изменяло внешний вид клеток, увеличивало их способность к кластеризации, как эпителиальные клетки, уменьшало белковые биомаркеры мезенхимальных клеток и повышало уровень E-кадгерина, важного маркера эпителиальных клеток.
Дополнительные эксперименты показали, что FOXC2 не регулирует три белка, которые, как известно, по отдельности запускают ЕМТ. Они также обнаружили, что клетки рака груди, подготовленные к ЭМП, стали менее инвазивными, когда FOXC2 был сбит с ног.
Воздействие на раковые стволовые клетки
Блокирование FOXC2 в линиях эпителиальных клеток молочной железы со свойствами стволовых клеток вызывало:
Они также обнаружили, что FOXC2 повышен в раковых клетках со свойствами стволовых клеток.
Исследование клеточных линий злокачественных эпителиальных клеток молочной железы человека показало:
FOXC2 стимулирует клетки рака молочной железы с низким содержанием клаудина
Было обнаружено, что FOXC2 сверхэкспрессируется в метастатических опухолях по сравнению с первичными опухолями в двух ксенотрансплантатах рака молочной железы человека с низким содержанием клаудина. Второй эксперимент показал, что все шесть клеточных линий с низким содержанием клаудина сверхэкспрессируют FOXC2 по сравнению с другими 7 клеточными линиями. FOXC2 необходим как для мезенхимальной, так и для инвазивной способности трех клеточных линий рака молочной железы с низким содержанием клаудина. Блокирование FOXC2 увеличивает эпителиальные свойства клеток и снижает мезенхимальные характеристики.
Мани и его коллеги ранее обнаружили повышенную экспрессию PDGFR-B в клетках, вынужденных подвергаться ЭМП. "Мы думали, что PDGFR-B может быть лекарственной мишенью в этих FOXC2-экспрессирующих клетках," Мани сказал. Они обнаружили, что подавление FOXC2 снижает способность трех линий раковых клеток мигрировать к PDGF-B.
Мани сказал, что команда считает, что нацеливание на путь FOXC2 с использованием либо ингибиторов PDGFR-бета, либо других еще не известных низкомолекулярных ингибиторов будет эффективной терапевтической стратегией для ингибирования EMT и, следовательно, уменьшения метастазов, связанных с EMT / раковыми стволовыми клетками, рецидивов. и резистентность к терапии.
Доктор медицины Андерсон подал заявку на патент, связанную с этим исследованием.